[发明专利]一种恩曲他滨异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种恩曲他滨异构体的制备方法，包括：以丙酮缩甘油为起始物料，经过酯化、水解、氧化、缩合成环、乙酰化、糖苷化缩合六步反应，合成恩曲他滨的四种混旋体中间体；利用手性试剂将四种异构体中间体拆分成顺式异构体混旋物和反式异构体混旋物。本发明采用简单的起始原料，经过六步反应合成了拆分关键中间体恩曲他滨四种旋光异构体的混旋物，然后先利用一种手性酸将四种异构体拆分为顺式与反式异构体的混旋物，操作简便，收率较高，异构体手性纯度高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种恩曲他滨异构体的合成及拆分方法。

背景技术

恩曲他滨，化学名：5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶，英文名：Emtricitabine国外商品名：Emtriva，英文代号：FTC，其结构如下：

恩曲他滨是美国吉利德科学公司开发的一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1,HIV-2,HBV病毒有很好的抑制活性，2003年在美国申请上市。临床上可用于与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人Hiv感染的治疗，以及用于慢性乙型肝炎的治疗。

目前，恩曲他滨的合成工艺按原料不同主要分为以下几种：

(1)以1,4-丁烯二醇为原料，用丁酰氯将其酰化，臭氧将烯键断裂，得到相应的醛。该醛与巯基乙酸反应得到2-丁酰氧基甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-酮。再还原，酰化得到2-丁酰氧基甲基-5-丁酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷后，用四氯化锡作为耦合催化剂，与硅烷保护的5-氟胞嘧啶选择性反应生成两个顺式产物，最后用PLE-A酶催化水解或手性柱分离得恩曲他滨 (WO9214743)。

(2)以l-古洛糖为原料，将糖环上的伯羟基选择性地用对甲基本磺酰氯进行磺酰化，再将其余的羟基乙酰化。由于1-的羟基活泼，用溴化氢将其溴化，溴化产物与乙基黄原酸钾反应，在羟胺，甲醇溶液中脱乙酰基，得1,6-硫-脱水-l-1古洛糖。碘酸钠氧化断键，然后硼氢化钠还原，保护邻二羟基得其异亚丙基衍生物，羟基用叔丁基二苯基氯硅烷进行硅烷化保护，然后脱醚化保护，依次用醋酸铅，重铬酸吡啶氧化，醋酸铅处理后得到乙酰化产物，乙酰化产物与硅烷保护的N₄-乙酰-5-氟胞嘧啶得2位为R的一对异构体，经过柱层析得β产物，用甲醇，氨脱去乙酰基，n-Bu₄NF脱硅烷得恩曲他滨(Jeong,L.S.,et al.,Journal ofMedicinal Chemistry 1993,36 (2),181-195.)。

(3)以烯丙醇衍生物为原料，用臭氧将烯键断裂，得到相应的醛。该醛与巯基乙酸反应得到1,3-氧硫杂环戊烷-5-酮衍生物。再还原，酰化得到烷氧甲基-5-烷氧基-1,3-氧硫杂环戊烷后，用四氯化锡作为耦合催化剂，与硅烷保护的5-氟胞嘧啶选择性反应，最后脱保护基得恩曲他滨 (US5700973)。

(4)以乙二醇为原料，与丁酰氯反应得到2-羟乙基丁酸脂，用二甲亚砜将2-羟乙基丁酸脂的羟基氧化成醛基。该化合物先与2,5-二羟基-1,4- 二硫噻烷反应，然后与醋酸酐反应得到2-丁酰甲氧基-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷四个异构体，通过拆分得到一对2位手性为R的异构体，与三甲基硅烷保护的5-氟胞嘧啶反应得一对异构体，水解，成为盐酸盐，再用乙醇重结晶，分离出β产物。最后用IRA-92离子树脂脱酸得恩曲他滨 (WO0009494)。