[发明专利]一种苯基吡啶化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种苯基吡啶化合物的制备方法及其应用，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将5‑(3‑氯苯基)‑2‑氰基‑3‑氯吡啶、碱和有机溶剂混合，得到得5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基‑吡啶甲酰胺；再依次通过与硫酸、甘氨酸反应，得到{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑基]氨基}乙酸。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，工艺成本低，操作简单，工艺稳定。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及苯基吡啶化合物的制备方法及其应用。

背景技术

伐度司他(Vadadustat)是一种新型的可滴定口服的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，目前开发用于治疗贫血。Vadadustat利用身体所使用的相同作用机制来自然的适应类似海拔增加所造成的低氧环境。在海拔较高的地方，身体对低氧环境的反应是HIF的增加，它协调了铁动员和红细胞生成素在生产中的相互依赖过程，以增加红细胞的产量，并最终提高氧气输送。

伐度司他(Vadadustat)，结构式如下：

US20070299086公开了伐度司他(Vadadustat)的制备方法，具体如下：

存在如下缺陷：

1.路线共7步，总收率为9％；

2.第一步苄醇取代反应条件苛刻，无法放大(微波反应，190℃)，另外还有一步氢化反应和一步偶联反应，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂。

US20070299086公开了制备方法，具体如下：

存在如下缺陷：

1.路线中有强酸条件，对反应容器要求较高，不利于扩大化生产。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Vadadustat的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

本发明提出了一种制备Vadadustat(如式Ⅳ所示)的方法，包括以下步骤：

(1)将5-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氯吡啶(式I所示化合物)、碱和有机溶剂混合，氮气保护下，升温反应，完毕，降温浓缩，加酸调节PH为1-3，过滤，干燥得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式II所示化合物)；

(2)将5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺(式II所示化合物)、硫酸和有机溶剂混合，升温反应，完毕，加碱调节PH为4-6，过滤，干燥得到5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)；

(3)5-(3-氯苯基)-3-羟基-吡啶甲酸甲酯(式Ⅲ所示化合物)、甘氨酸和碱的醇溶液加入到有机溶剂中，氮气保护下，升温反应，完毕，加酸调节PH为5-6，过滤，得到{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-基]氨基}乙酸(式Ⅳ所示化合物)。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为甲苯、二甲苯、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃，或其组合等。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中碱可以为叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钾、异丙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、乙醇钠、甲醇钠等中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中升温反应时温度为40℃～90℃。