[发明专利]一种阿尼西坦的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种阿尼西坦的制备方法。本发明所提供的阿尼西坦的制备方法先使得对甲氧基苯甲酸与特戊酰氯生成混酸酐中间体，接着，该混酸酐中间体再与2‑吡咯烷酮反应生成目标产物阿尼西坦。因此，所述阿尼西坦的制备方法具有反应步骤短，反应收率及产物纯度较高，原料廉价易得，操作简单，适于大规模工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种阿尼西坦的制备方法。

背景技术

阿尼西坦(aniracetam，阿尼西坦)，化学名为1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，其结构式如下：

众所周知，阿尼西坦是一种γ-内酰胺类脑功能改善药，临床上主要用于治疗脑血管病后遗症。此外，阿尼西坦可作为老年痴呆症的有效治疗药物，该药能够提高患者脑内乙酰胆碱水平，有利于胆碱能神经的传递，具有见效快、毒性低的特点(西北药学杂志，2014，29(1)，67-69)。

现有技术中提供了阿尼西坦的合成工艺，例如，美国专利US4369139报道了多种合成路线。

例如，2-吡咯烷酮和对甲氧基苯甲酰氯在碱存在下，反应得阿尼西坦：

又如，对甲氧基苯甲酸先与氯化亚砜反应，生成对甲氧基苯甲酰氯(收率90％)；然后，对甲氧基苯甲酰氯先和4-氨基丁酸在氢氧化钠的水溶液中且于三乙基苄铵盐(TEBA)的存在下反应，生成4-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基丁酸(收率69.4％)，接着在甲苯中，于二氯亚砜存在下发生环合反应，得阿尼西坦；上述合成路线如下所示：

又如，2-吡咯烷酮和三乙胺混合，在0～10℃滴加三甲基氯硅烷；加毕，室温反应2h；接着，加入对甲氧基苯甲酰氯的二氧六环溶液，在40℃下搅拌2h，制得阿尼西坦；上述合成路线如下所示：

此外，中国专利申请CN107840816报道了二氧化硅催化一步合成阿尼西坦的方法，然而，该方法中的催化剂用量过大，并且存在产物分离纯化困难的缺陷，因此并不适于大规模工业化生产。中国专利申请CN107840816所披露的制备方法如下式所示：

可见，现有技术中所提供的阿尼西坦的制备方法往往存在着以下技术缺陷：反应条件苛刻，合成路线过长，产物收率较低，产物分离纯化困难。

因此，在实际生产过程中亟需提供一种阿尼西坦的新制备工艺，以期简化操作步骤，降低生产成本，从而有利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明所提供的技术方案旨在提供一种制备阿尼西坦的新工艺，其采用“一锅烩”方法，原料廉价易得，操作简单，适于大规模工业化生产。

具体地，本发明公开了一种阿尼西坦的制备方法，其合成路线如下：

优选地，上述阿尼西坦的制备方法还包括以下步骤：

S1：将有机溶剂、对甲氧基苯甲酸、有机碱一并加入至反应容器中，然后，滴加特戊酰氯，搅拌反应；

S2：加入2-吡咯烷酮，继续搅拌至反应完全，后处理，制得阿尼西坦。

进一步优选地，在上述阿尼西坦的制备方法中，所述有机碱选自以下任一种或多种的组合：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在此基础上，所述有机碱更进一步优选为三乙胺或二异丙基乙胺。