[发明专利]由吗啉酮类化合物构成的凝血酶抑制剂的增效体系

说明书

本发明提供了一种由第一吗啉酮衍生物与第二吗啉酮衍生物所构成的组合体系，该组合体系在极少的添加量时就能通过协同作用而增强Origanum vulgare提取物对凝血酶的抑制作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种能通过三组分协同作用而增强Origanum vulgare提取物对凝血酶的抑制活性的组合体系。

背景技术

凝血酶是一个类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白，它包括多肤链含有个氨基酸残基和个氨基酸残基，，在生物体系起到凝血作用。心脑血管疾病是现代社会最为关注的多发疾病之一，其重要原因就是心脑血管中非正常的凝血作用，诱发了一系列的心脑血管疾病，给人类带来痛苦。凝血酶抑制剂是心脑血管疾病治疗的重要药物。因此，研究发展具有强抑制活性的凝血酶抑制剂的合成方法与技术有非常重要的意义。

植物是凝血酶抑制剂的来源之一，有研究显示，乳香、没药、葱白等植物的提取物对凝血酶都有一定的抑制作用。本发明人的前期研究发现，产自伊朗的Origanum vulgare根茎的正己烷提取物对凝血酶也具有中度的抑制作用(最大抑制率～40％)，因此通过寻找适当的增效体系增强该植物对凝血酶的抑制作用，将有助于为凝血酶相关疾病的患者提供多一种治疗选择。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由第一吗啉酮衍生物与第二吗啉酮衍生物所构成的组合体系，该组合体系在极少的添加量时就能通过协同作用而增强Origanum vulgare提取物对凝血酶的抑制作用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种由互不相同且摩尔比在0.02～99之间的第一吗啉酮衍生物与第二吗啉酮衍生物所构成的组合体系，其特征在于，所述的摩尔比排除0.25、0.5、0.75、1、25、50与75，而且所述第一吗啉酮衍生物与第二吗啉酮衍生物是选自如下所示化合物1～9中的一种或其药学上可接受的盐：

本发明所述的第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物均是见诸于现有技术记载的化合物，具体的，如上所述的化合物1～化合物3见诸于CN106432218A的记载中，化合物4见诸于WO2004060887的记载中，化合物5～化合物10见诸于《中国医药工业杂志》，2014，45(4)的记载中。

根据所述组合体系与提取物联合用药时的协同作用强弱，本发明所述的组合体系优选以下组合体系的一种(CI<0.2)：

化合物1与化合物2以99的摩尔比构成的组合体系，

化合物2与化合物6以99的摩尔比构成的组合体系，

化合物1与化合物9以49的摩尔比构成的组合体系，

化合物3与化合物7以0.49的摩尔比构成的组合体系，

化合物1与化合物8以0.02的摩尔比构成的组合体系，

化合物3与化合物9以0.24的摩尔比构成的组合体系，

化合物5与化合物6以51的摩尔比构成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.02的摩尔比构成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.24的摩尔比构成的组合体系，

化合物5与化合物9以0.49的摩尔比构成的组合体系，

化合物8与化合物9以0.99的摩尔比构成的组合体系，

化合物2与化合物7以49的摩尔比构成的组合体系，

化合物2与化合物5以0.49的摩尔比构成的组合体系，

化合物2与化合物9以0.74的摩尔比构成的组合体系，