[发明专利]一种克唑替尼中间体的除钯方法

说明书

本发明公开了一种克唑替尼中间体的除钯的方法，包括步骤：含钯的反应液中加入重金属离子去除剂；分离去除剂后，从有机相中析出固体，即得含钯量可低至20ppm的克唑替尼中间体(R)‑4‑(4‑(6‑氨基‑5‑(1‑(2,6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)吡啶‑3‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)叔丁基酯哌啶‑1‑羧酸叔丁酯，从而使克唑替尼成品的钯含量低至10ppm。该方法操作简单，节约有机溶剂，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种克唑替尼中间体的除钯方法。

背景技术

克唑替尼(Crizotinib)是一种白色晶状粉末，是一种化学原料药。

克唑替尼是美国辉瑞研发治疗肺癌的新药，是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药物，可用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。其化学名为：(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

结构式为：

目前己有报道的克唑替尼的合成路线为:

以2,6-二氯-3-氟代苯乙酣(SM1)为起起始原料，经还原反应得1-(2,6二氯-3-氟代苯基)乙醇；将消旋苯乙醇拆分为S型醇和R型醇；以S型醇(TM 1)为原料，通过醚化反应，得到R-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(TM 2)；将TM 2还原得到R-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(TM3)；TM4经溴代反应得(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM4)，TM4与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(SM2)反应生成(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)，TM5经酸脱Boc并重结晶后得到(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(Crizotinib)。

这些合成路线中(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(SM2)发生suzuki反应生成(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)是两个结构片段结合步骤，因此是较为重要的一步。

suzuki反应需要使用含钯的催化剂，反应完毕后使用的钯以离子或原子的形式存在于反应液中，这些钯不能以过滤或分液萃取的方法除去，通常会使用过硅胶柱层析的方法，使钯留在硅胶柱上。该方法会使用大量有机溶剂，且不适合工业化生产。

发明内容

本发明是提供一种适合工业化生产的克唑替尼中间体除钯的方法，本发明所述方法简便易于操作，节约有机溶剂，可满足工业化生产要求。

本发明所述的适合工业化生产的克唑替尼中间体除钯的方法，是针对反应(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(TM4)与4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(SM2)在钯催化剂存在下发生suzuki反应生成(R)-4-(4-(6-氨基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)叔丁基酯哌啶-1-羧酸叔丁酯(TM5)。

本发明所提供的一种克唑替尼中间体的除钯方法，包括如下步骤：