[发明专利]靶向癌胚抗原的嵌合抗原序列

说明书

[0001]发明的名称：靶向癌胚抗原的嵌合抗原序列。[0002]所属技术领域：精准医疗；肿瘤免疫治疗。[0003]所要解决的技术问题：CAR‑T细胞脱靶效应限制了CAR‑T细胞在实体瘤中发挥作用，且大多数实体瘤缺乏特异的肿瘤抗原且存在肿瘤异质性，寻找一种合适的靶标并设计合理的CAR序列成为了CAR‑T治疗实体瘤的首要解决目标。[0004]解决该问题的技术方案要点以及主要用途：癌胚抗原(CEA)广泛存在于消化系统癌及其他系统癌，是一个广谱性肿瘤标志物，因此本发明选择CEA作为肿瘤靶标。IL7和CCL19是两种趋化因子，研究显示在CAR‑T设计中加入这两种因子，可以实现了肿瘤组织的完全消除，本研究在CAR‑T的设计中同样引入IL7和CCL19两种趋化因子，以增强对CEA靶向肿瘤的杀伤能力。

技术领域

精准医疗；肿瘤免疫治疗。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康及生命的一类常见病、多发病，具有发病率高、治疗时间长、费用高、疗效差等特点，给患者及社会都带来了沉重的负担。2018年国家家癌症中心发布了中国最新癌症数据，我国平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟就有7个人被确诊，占全球新发病例的40%，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌是我国排位前5名的恶性肿瘤死因。根治性手术治疗是早期癌症的首选治疗方式，但临床确诊的癌症多数处于进展期（ⅢB、Ⅳ期），失去了手术治疗的机会，5年的生存率不足5%。化疗和放疗是治疗中晚期癌症的有效方法，但生存期的改善目前仍不乐观。主要是局部控制困难和存在远端转移,同时由于化疗和放疗缺乏特异性，取得疗效的同时也会给患者带来较大的毒副作用。因此，晚期癌症患者多数生活质量差，耗费大量的医疗费用，经济负担非常沉重，亟需一种更加安全有效的治疗方法。免疫治疗技术是近年来随生物技术迅速发展而兴起的新一代肿瘤治疗技术。2010年美国举行的“国际肿瘤生物治疗及基因治疗年会”上,专家们一致认为免疫治疗技术是目前已知的唯一一种有望完全杀灭癌细胞的治疗手段，是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法；对手术治疗、放疗和化疗都无能为力的一些晚期肿瘤甚至可以达到完全治愈的效果，代表着当今世界上最先进的肿瘤治疗措施与理念。肿瘤免疫治疗的思路主要是两个方向，一是靶向肿瘤细胞，二是活化免疫细胞。当今肿瘤免疫治疗最有效最有市场前景的主要包括两大类，即CAR-T细胞疗法和免疫免疫检验点的抑制剂疗法。

CAR-T （Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T 细胞疗法，它是通过基因工程改造和重新设计患者的免疫细胞，让T细胞能够识别肿瘤抗原的受体，然后在体外扩增后输入肿瘤患者体内，使其可以特异性地识别肿瘤细胞，达到消灭肿瘤细胞的效果。2017年8月30日，FDA批准诺华(Norvartis)公司CAR-T 疗法 Kymriah上市用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。2017年10月18日， FDA 宣布批准了凯特公司（Kite Pharma）的 CAR-T 疗法 Yescarta上市。用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。CAR-T 疗法的一个显著优点：理论上只需通过一次CAR-T细胞注射治疗, 就可以达到一劳永逸的治愈效果。目前国内共有近十项针对血液肿瘤和淋巴瘤的CAR-T通过了CFDA的审批。

CAR-T细胞脱靶效应限制了CAR-T细胞在实体瘤中发挥作用，且大多数实体瘤缺乏特异的肿瘤抗原且存在肿瘤异质性。结直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等实体瘤治疗的手段主要以手术和放化疗为主，总体疗效欠佳，迫切需要寻找更为合理的治疗方案，CAR-T技术为实体瘤的治疗提供了新手段。肿瘤特异性抗原受体修饰的CAR-T细胞能够特异性识别肿瘤抗原，高效杀伤肿瘤细胞。目前针对实体瘤的CAR-T研究较多，针对的靶标也各不相同，寻找一种合适的靶标并设计合理的CAR序列成为了CAR-T治疗实体瘤的首要解决目标。