[发明专利]4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明涉及4’‑硫代核苷的新型化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其应用。具体而言，本发明涉及4’‑硫代核苷的磷酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物，其在制备预防或治疗细胞增殖异常性疾病(例如肿瘤或癌症及相关病症)的药物中的用途，以及其用于预防或治疗细胞增殖异常性疾病(例如肿瘤或癌症及相关病症)的方法。

技术领域

本发明涉及4’-硫代核苷的新型化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其应用。具体而言，本发明涉及4’-硫代核苷的磷酰胺衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗细胞增殖异常性疾病(例如肿瘤或癌症及相关病症)或病毒感染性疾病的方法。

背景技术

天然核苷是核糖或脱氧核糖和一个碱基(如腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶)生成的糖苷，为DNA和RNA的重要组成部分。人工合成的核苷类似物是一类重要的肿瘤化疗药物，被称为抗代谢药物。其主要通过影响肿瘤细胞的酶系，由此抑制DNA和RNA的合成来发挥作用。根据WHO的统计数字显示，癌症成为世界上造成死亡人数最多的疾病之一。此外，癌细胞普遍存在抗药性，为了人类健康迫切需要研发新的抗癌药物。因此，从不同角度研究开发安全可靠的抗癌药物是医药研发界的艰巨任务。使用具有器官特异性的核苷类前药进行治疗即为最有前景的新治疗方法之一。

核苷类药物(如吉西他滨、氮杂胞苷、地西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、克拉屈滨、6-氮尿苷、噻唑呋林及安妥明等)已被广泛用于治疗各种癌症。目前，还有很多核苷类药物处于临床研究阶段。

吉西他滨是美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物，为一种重要的核苷抗肿瘤药物，用于晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、局限性或转移性膀胱癌及转移性乳腺癌的一线治疗。其抗瘤谱较广，对其他多种实体瘤有疗效。一般需要将吉西他滨与紫杉醇、顺铂和/或卡铂联合用药。吉西他滨细胞渗透性差，生物利用度低，并且在细胞内的半衰期较短(介于32～94min)，因此必须以大剂量(推荐剂量为1000mg/m²)、持续静脉给药来维持其有效的血药浓度和对癌细胞的毒性。吉西他滨的使用剂量大，这种剂量限制性毒性影响临床疗效，并导致了一系列副作用和安全问题，如白细胞降低、转氨酶异常、蛋白尿和恶心呕吐等。另外，吉西他滨还具有缺乏组织特异性，全身毒副作用大；体内代谢迅速，血浆半衰期短；肿瘤易产生耐药性；口服效果差，一般需静脉注射给药，用药剂量大，副作用大；单独给药效果差，需要与其他抗癌药物联合给药等缺点。

吉西他滨的口服生物利用度差，一般需要通过静脉注射进行给药，其较差的口服生物利用度是由首过代谢所导致的(参见Shipley LA.等人，“Metabolism anddispositionof gemcitabine.and oncolytic deoxycytidine analog，in mice，rats，and dogs”，DrugMetabolismDisposition.20(6)：849-55，1992)。此外，当将吉西他滨口服给药时，其会引起不利的限制剂量性肠损害，这种损害的特征为当以167mg/kg、333mg/kg或500mg/kg的单次口服剂量给药吉西他滨时，在小鼠中引起整个肠道长度内的中等至显著的粘膜上皮丧失(萎缩性肠病)(参见Horton ND等人，“Toxicity of single-dose oral gemcitabine inmice”，American Association for Cancer Research，Poster Presentation，Orlando，FL，3月27-31日，2004)。在以前进行的小鼠研究中，通过静脉内给药相当的剂量没有导致死亡或胃肠道毒性。