[发明专利]具有抑制病毒复制活性的核苷磷酸长链酯类似物、制备方法及其药物用途

权利要求书

1.具有结构(Ia)的化合物，其盐、互变异构体或游离碱

其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；

这里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地是H、D、F、Cl、CH₃、NH₂或环丙基氨基；

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²、Ri³；

这里，X₂、Y₂、X₃、Y₃、Y₄各自独立地是H、F、Cl、OH、CH₃或N₃；

Z₁＝O，C＝CH₂；

Z₂＝O，CH₂；

Z₃、Z₄各自独立地是O或S；

X、Y各自独立地是H或D；

m＝0－4，n＝14－16；

R_b＝R⁰，R¹，R⁴；

这里，R⁰＝H，C₁－C₆烷基；R¹＝CH₂(CH₂)_mCH₂OCH₂(CH₂)_nCH₃；

R⁴＝芳基。

2.如权利要求1所述的化合物(Ia)，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，优选R⁰＝H；优选m＝1，n＝14的组合或m＝0，n＝16的组合；优选R⁴＝苯基。

3.如权利要求1－2所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，磷原子为手性原子，优选其单一构型S_(P)构型或R_(P)构型或S_(P)构型与R_(P)构型任一比例的混合物。

4.如权利要求1－3所述的化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其特征在于，所优选的化合物结构式如下：

5.一种制备权利要求1－4所述的核苷磷酸长链酯化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：

这里：Base、Ri、X，Y，m、n、R_b定义同权利要求1；

在碱性条件下，K1与三氯氧磷反应后，加入R_bOH反应，再加入五氟苯酚反应得到化合物F1B－1和F1B－2；在低温条件下，F1B－2和F1B－1与核苷反应，分别得到化合物N1B－1或N1B－2。

6.根据权利要求1－4所述的核苷磷酸长链酯化合物，其特征是：与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂以及纳米制剂，以适合于经口或胃肠外给药；给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。

7.一种包含权利要求1所述的核苷磷酸长链酯化合物的医药组合物。

8.根据权利要求7所述医药组合物，其特征是：还含有独立地选自以下药物的其他治疗剂：利巴韦林(Ribavirin)、干扰素、丙肝NS3蛋白酶抑制剂、HCV逆转录酶NS5B非核苷抑制剂、HCV逆转录酶NS5B核苷抑制剂、NS5A抑制剂以及NS5A抑制剂的增效剂、进入抑制剂、环孢素免疫抑制剂、NS4A拮抗剂、NS4B抑制剂、亲环素抑制剂。