[发明专利]KMT1A抑制剂在制备膀胱癌抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及KMT1A抑制剂在制备膀胱癌抗肿瘤药物中的应用。本发明揭示了KMT1A抑制剂可以有效地抑制膀胱癌生长。相较于正常膀胱上皮细胞，KMT1A在膀胱癌细胞中特异性高表达，所以所述的KMT1A抑制剂通过靶向抑制KMT1A基因的表达，作用于KMT1A‑GATA3‑STAT3信号通路，使GATA3基因的转录水平增加；GATA3的表达上调进一步阻遏STAT3的转录，导致STAT3蛋白磷酸化水平降低，从而抑制膀胱癌干细胞的干性维持和肿瘤形成。

技术领域

本发明涉及肿瘤分子生物学领域和化学药物领域，具体涉及KMT1A抑制剂在抗肿瘤药物制备中的应用。

背景技术

膀胱癌的发生、发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，但其发病机制还没有研究清楚。目前临床上采用的是非靶向、非特异的外科切除结合膀胱灌注化学药物的治疗方法，该治疗策略总体缓解率仅为26％，临床上目前还没有针对膀胱癌预防和靶向治疗的有效策略。

膀胱癌干细胞作为靶向治疗的最佳选择，具有自我更新、无限增殖和多向分化潜能，是膀胱癌发生、发展、复发和转移的根源。但膀胱癌干细胞自我更新的分子机理仍不清楚。

科学研究表明二甲双胍虽然不能抑制原位膀胱癌模型中膀胱癌的形成，但能减缓浸润性膀胱癌形成的时间以及减少浸润性病变的数量。二甲双胍能够诱导膀胱癌细胞出现G0/G1周期阻滞、激活膀胱癌细胞中的AMPK并下调cyclin D1蛋白的表达，抑制膀胱癌细胞的增殖；同时能够有效抑制STAT3的磷酸化和活化，通过抑制STAT3通路的激活，从而抑制膀胱癌干细胞的增殖、促进膀胱癌干细胞的凋亡。

尽管转录因子GLI1、STAT3、BMI1、GATA3和CTNNB1可能参与了膀胱癌干细胞的干性维持，但这些转录因子在正常膀胱干细胞中也具有重要的功能，不适合作为膀胱癌治疗的特异性靶点。因此，亟需阐明膀胱癌干细胞自我更新的新机制，寻找有效预防和靶向治疗膀胱癌的新型措施。

本发明人前期研究发现组蛋白甲基转移酶KMT1A在膀胱癌干细胞中显著高表达，而在正常膀胱上皮细胞中不表达。KMT1A可催化H3K9me3甲基化修饰，通常和HP1形成复合物，促进异染色质的形成并抑制基因转录，在细胞分化和细胞周期调控中发挥重要作用。当KMT1A功能缺失后，KMT1A-GATA3-STAT3信号通路受到抑制，使GATA3基因的转录水平增加；GATA3的表达上调进一步阻遏STAT3的转录，导致STAT3蛋白磷酸化水平降低，使膀胱癌干细胞的小球形成能力和肿瘤形成能力受到明显削弱。表明KMT1A是膀胱癌干细胞靶向抑制的一个潜在靶点。

发明内容

1)KMT1A抑制剂在制备特异性抑制膀胱癌细胞或膀胱癌干细胞的细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡的药物中的应用。

2)在KMT1A-GATA3-STAT3信号通路中，组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏，促进了STAT3的表达上调和蛋白磷酸化激活，实现了膀胱癌干细胞的干性维持。KMT1A抑制剂通过靶向抑制KMT1A基因的表达，作用于KMT1A-GATA3-STAT3信号通路，使GATA3基因的转录水平增加，GATA3的表达上调进一步阻遏STAT3的转录，导致STAT3蛋白磷酸化水平降低，从而达到抑制膀胱癌干细胞自我更新的效果。

3)在另一优选例中，所述的KMT1A抑制剂包括：KMT1A小分子抑制剂Chaetocin；干扰KMT1A基因表达的干扰分子；或特异性下调KMT1A的基因编辑或基因沉默试剂。

4)在本发明的另一方面，提供一种用于抑制膀胱癌的药物组合物，所述药物组合物包括：KMT1A抑制剂。

5)在本发明的另一方面，提供一种用于抑制膀胱癌的药盒，所述的药盒中含有KMT1A抑制剂；或所述的药盒中含有所述的药物组合物。

6)在另一优选例中，所述的药盒中还包括选自下组的一种或多种：膀胱癌化疗药物；膀胱癌放疗药物；使用说明书。