[发明专利]一种具有ROS响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供一种具有ROS响应的顺式‑二氯二氨合铂配合物，由顺式‑二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120。本发明中的配合物通过增强渗透滞留(EPR)效应与在肿瘤组织部位富集，在肿瘤组织部位过表达的活性氧的条件下，具有遮蔽能力的外壳脱去，本发明中的顺式‑二氯二氨合铂配合物可以有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而实现降低毒副作用和提高治疗效果的目的。实验结果表明，本发明中的顺式‑二氯二氨合铂配合物具有缓释能力和在ROS响应下加快释放的特征。

技术领域

本发明属于高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种具有ROS响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用。

背景技术

肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段包括化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是其中最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性及稳定性差，药物毒副作用大。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。

顺铂(顺式-二氯二胺合铂，cis-diamminedichloroplatinum，简称CDDP)是目前应用广泛的一类抗肿瘤药物，其由B.Rosenborg等人于1965年首次发现。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，因此顺铂也是联合化疗中最常用的药物之一。但是，顺铂同样存在着毒副作用大，血液中半衰期短等问题，尤其是肾脏毒性，是顺铂的剂量限制毒性，大大制约了其运用的有效性。针对这一问题，日本东京大学的Kataoka 研究组和中科院长春应化所的陈学思研究组利用聚谷氨酸高分子对顺铂进行了络合担载，所制备的高分子-顺铂纳米胶束显著降低了顺铂的毒性，并能够实现在肿瘤部位的被动聚积(N.Nishiyama,et al.Cancer Research,63(2003) 9877-8983；中国专利201210382696.X)。

尽管各种顺铂的类似物被开发出来以降低毒副作用和提高治疗效果，但是其仍然存在小分子铂类药物所共有的血液半衰期短、非特异性作用明显等问题，并带来造血系统、消化系统及神经系统的毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有ROS响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用，本发明中的顺式-二氯二氨合铂配合物有效避免静脉注射后在血液循环系统中的突然释放和非特异性相互作用，从而降低毒性。

本发明提供一种具有ROS响应的顺式-二氯二氨合铂配合物，由顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的聚合物配合形成；

其中，120≤x≤160，5≤y≤15，1≤a≤y，40≤n≤120。

优选的，140≤x≤155，8≤y≤12，5≤a≤y。

本发明提供一种具有ROS响应的顺式-二氯二氨合铂配合物，包括以下步骤：

A)将正己胺、N-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-环内羧酸酐、γ苄基谷氨酸-N- 环内羧酸酐混合，进行反应，得到聚氨基酸纳米粒子；

B)将所述步骤A)中的聚氨基酸纳米粒子溶解于卤代乙酸中，在氢溴酸和乙酸存在的条件下进行酸解，脱除苄氧羰基，得到具有式III所示结构的聚 (L-赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)；

C)将具有式II所示结构的功能化纳米外壳与具有式III所示结构的聚(L- 赖氨酸-共聚-γ-谷氨酸)混合，进行反应，得到具有式I所示结构的配合物；

D)将顺式-二氯二氨合铂与具有式I所示结构的配合物混合，进行反应，得到具有ROS响应的顺式-二氯二氨合铂配合物；