[发明专利]舒巴坦酸的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，针对传统合成方法的收率低的问题，提供了一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：S1、重氮化及溴化反应向6‑氨基青霉烷酸中加入溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠固体，稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，得到第一中间体；S2、氧化反应：向第一中间体滴加高锰酸钾以及稀硫酸溶液，得到第二中间体；S3、氢化反应：向第二中间体中加入锶粉以及稀硫酸溶液，稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，得到产物舒巴坦酸。通过采用低氘水作为溶剂配制稀硫酸溶液以及采用锶粉作为催化剂，有利于提高稀硫酸的反应活性，使得反应的转化率提高，从而有利于提高反应的收率，使得反应收率大于90%。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种舒巴坦酸的制备方法。

背景技术

舒巴坦酸是一种半合成的广谱β-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺类抗生素合用，有很好的协同作用，近年来在医药上已得到广泛的应用。舒巴坦酸的结构式如下所示。

舒巴坦酸为类白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水、醇、酯，难溶于醚。舒巴坦酸是头孢类抗菌药物和青霉素抗菌药物的首选酶抑制剂，属于非典型β-内酰胺类药物。由于头孢类和青霉素类药物的长期大量使用，使得β-内酰胺酶产生了抗生素的耐药性，而舒巴坦酸与头孢类和青霉素类药物配合使用后，通过抑制β-内酰胺酶的产生，解决了抗生素耐药性的难题，是国内外使用最广泛的β-内酰胺酶抑制剂。

舒巴坦酸传统的合成工艺通常是以6-氨基青霉烷酸为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属粉末锌粉、镁粉或催化氢化还原制得所需化合物舒巴坦酸。但是，利用传统工艺制备舒巴坦酸的反应收率普遍约为70％，收率较低，仍有改进的空间。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种舒巴坦酸的制备方法，具有提高反应收率的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种舒巴坦酸的制备方法，包括以下步骤：

S1、重氮化及溴化反应：向6-氨基青霉烷酸中加入溴素、稀硫酸溶液以及亚硝酸钠固体，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生重氮化反应以及溴化反应，得到第一中间体；

S2、氧化反应：在10℃-20℃的温度条件下向第一中间体滴加高锰酸钾以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生氧化反应，得到第二中间体；

S3、氢化反应：在10℃-12℃的温度条件下向第二中间体中加入锶粉以及稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液采用低氘水作为溶剂，发生氢化反应，得到产物舒巴坦酸。

采用上述技术方案，通过采用低氘水作为溶剂配制稀硫酸溶液，有利于提高稀硫酸的反应活性，使得反应的转化率提高，从而有利于提高反应的收率，使得反应的总收率大于90％；通过采用锶粉作为催化剂，有利于加快反应的反应速率，使得反应时间大大缩短，同时有利于提高反应活性，使得反应转化率增大，从而有利于提高反应的总收率。

本发明进一步设置为：还包括以下步骤：

S4、萃取、干燥：过滤反应后的反应产物，取滤液静置分层，萃取水相后合并至有机相中，脱色，离心脱水，最后放入烘干箱中干燥，得成品。

采用上述技术方案，通过对产物的水相进行萃取再合并至有机相中的操作，使得溶解于水相中的产物被重新萃取至有机相中得以收集，从而有利于减少产物的损失，使得反应的总收率提高；通过对产物进行离心脱水以及干燥的操作，有利于除去产物中的水分，使得产物的纯度提高。

本发明进一步设置为：所述步骤S4中，在脱色后，离心脱水之前，先对产物进行减压蒸馏。