[发明专利]一种L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐及其合成方法

说明书

本发明公开了一种L‑5‑甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐及其合成方法，所述合成方法工艺简单、易于操控、成本低廉、易于实现，非常适合大规模工业化生产，特别是本发明方法制备的L‑5‑甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐稳定性好，溶解性优异，产率高，从而能够为L‑5‑甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐的应用提供基础。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐，且还涉及所述氨基葡萄糖盐的合成方法。

背景技术

叶酸，又名维生素B9，是一种水溶性维生素，由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，于1945年首次人工合成。由于人类自身无法合成叶酸，加上其水溶性低，及人体储备叶酸的程度有限，因此，叶酸缺乏是最常见的营养缺乏症。叶酸对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用，其缺乏可导致红血球的异常，未成熟细胞的增加，贫血以及白血球减少，故而，在生命的所有阶段，叶酸缺乏对人体健康都有着深远的负面影响，且是许多失调症状的病因(如神经管缺陷、肠易激综合征、老年认知障碍、巨红血球性贫血症、癫痫症等)。特别地，在妊娠期，补充叶酸能够有效预防胎儿发生神经管缺陷症状，且同时在子代先天畸形、血管疾病、代谢疾病及肿瘤等方面也发挥着重要的作用。然而，在中国成年人中，血浆中叶酸浓度普遍不达标，即存在叶酸缺乏现象。

L-5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，是叶酸参与生理代谢的唯一途径，也是出现在动物血浆和细胞游离叶酸存在的唯一形式，普通叶酸只有代谢为L-5-甲基四氢叶酸才能参与甲基化过程及DNA合成，且其生物利用度明显高于普通叶酸。近年来有研究表明，L-5-甲基四氢叶酸是唯一能能穿越血脑屏障且可以立即被生物体完全利用的叶酸类化合物。但是L-5-甲基四氢叶酸不稳定，特别对氧化高度敏感，因此有必要开发一种稳定的固体形态以用作药物活性成分和食品添加剂。

L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐作为一种有代谢活性的叶酸盐，是身体可以直接利用而不需要任何代谢的“成品”叶酸，且其已经过严格的安全性和一致性测试，允许将其推广到各种药物、常规食品、饮料和补充剂中使用。尤其L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐在水中表现出令人惊叹的高溶解性，甚至高于1g/ml，而常用叶酸类化合物(6S)-5-甲基四氢叶酸钙盐仅仅是微溶(1.1g/100ml)。L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐的水溶性高意味着其可以更好地被黏膜细胞吸收，因此更容易进入血液和循环系统，从而可能更好地被生物体利用。

然而，L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐的化学合成工艺复杂，控制严苛，生产成本较高，故而急需一种新的方法大量合成L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐。

Gnosis S.p.a.提出了一种L-5-甲基四氢叶酸葡氨盐制备方法和用途(US 7,947,662)。在该制备方法过程中，要先分别制备(游离酸)L-5-甲基四氢叶酸和(游离碱)氨基葡萄糖，然后以水为溶剂进行加成。然而，该制备方法忽略了溶液PH对反应物活性的影响，且收率低，稳定性差，而且需要专用设备冷冻干燥器或喷雾干燥器，从而造成成本昂贵。

专利CN103450202公开了由L-5-甲基四氢叶酸钙制备晶型的L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖的方法。该制备方法需要在液体(乙醇/水)环境中离子化，并在液体(丙酮/乙醇/水)环境中结晶，其也忽略了PH对反应物活性的影响，同时反应物在有机溶剂环境中溶解度差致使反应缓慢，效率不高，且未对混合溶剂比例进行较明确比例规定致使产量不稳定。基于这些缺陷，目前未见相关表征附录和原材料或成品流入市场，可见此方法或重复性差，或不利于产业化生产。另外，通过该方法的到的是晶型的盐，其在水中的溶解度通常会低于无定型的盐。

因此，寻找到可重复性更强、收率高、稳定好且成本更可控的L-5-甲基四氢叶酸氨基葡萄糖盐制备方法是非常有必要的。

发明内容