[发明专利]氯氰碘柳胺钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种氯氰碘柳胺钠的制备方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用对氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯和2‑羟基‑3,5‑二碘苯甲酸为原料，经缩合反应、还原反应和再缩合反应，然后在氢氧化钠溶液中成盐制备2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑甲醛。本发明方法，采用相对友好的还原剂替代铁粉等避免了铁泥和废水等污染物的排放，且简化了后处理，改进后的工艺操作安全简便，反应条件温和，产品收率较高，“三废”少，具有较高的工业化价值。

技术领域

本发明属于化学药物中间体制备方法技术领域，具体涉及一种氯氰碘柳胺钠的制备方法。

背景技术

氯氰碘柳胺钠(Closantel)，别名氯生太尔、克罗散泰，经常使用其钠盐。化学名结构如式(Ⅰ)所示，称为N-(5-氯-4-(a-(4-氯苯基)-a-氰甲基)-2-甲苯基)-2-羟基-3,5-二碘苯甲酚胺，是水杨苯胺类化合物。相对分子质量为663.08，化学分子式C22H14Cl2I2N2O2，沸点为590℃。略带酸性，具有强烈亲脂性，与血清蛋白结合很强。

氯氰碘柳胺钠外观为淡黄色粉末；没有臭味；没有异味。氯氰碘柳胺易溶于乙醇、丙酮，甲醇中也能溶解，但在水或氯仿中不溶。

氯氰碘柳胺钠是一种很强的氧化磷酸化解偶联剂，它的药理作用是抑制虫体线粒体的磷酸化过程，阻止虫体内合成三磷酸腺甙(ATP)，从而导致虫体能量代谢快速减弱，而最终死亡。宿主在投药后12小时，可见片型吸虫的ATP显著下降虫体的代谢能量合成受到影响，导致活动力减弱，最终致死，经胆管排出。一般用药后24-48小时即可杀死成虫。片型吸虫在用药后4～8小时即出现变化，12～24小时细胞受到严重损害，最终生殖器遭到破坏，同时产生严重的代谢紊乱，虫体内的线粒体ATP耗尽，导致寄生虫死亡。此药有持续的抗寄生虫能力，而这种能力受给药剂量、给药途径和终末宿主种类影响。

国内外公开的有关氯氰碘柳胺钠制备的主要有以下2种：1)水杨酸与4-氨基-2-氯-5-甲基-α-(4-氯苯基)苯乙腈在三氯化磷作用下缩合得N-[5-氯-4-[α-(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基]-2-羟基苯甲酰胺，然后与一氯化碘进行碘代反应得N-[5-氯-4-[α-(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基]-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰胺，然后经成盐反应得氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)。该法采用三氯化磷作为氯化试剂使得化合物2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯与Ⅳ的缩合反应较易进行，但由于三氯化磷对水敏感，易产生酸雾，给运输和存储带来风险，反应后产生的含磷废弃物如回收不当易对环境造成污染，不利于工业化生产。②以对氯苯乙腈和4-氯-2-硝基甲苯为起始原料，经缩合反应生成4-氯-α-(2-氯-4-肟基-5-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)苯乙腈，经Fe/NH4Cl还原得，再与2-羟基-3,5-二碘苯甲酰氯进行酰胺化反应得，最后与氢氧化钠成盐得氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)。该法还原反应使用大量铁粉作还原剂，能耗高，且产生大量铁泥和废水，严重污染环境，属于淘汰的工艺。

发明内容

本发明提供了氯氰碘柳胺钠(Ⅰ)的制备方法，利用对氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯和2-羟基-3,5-二碘苯甲酸为原料，经缩合反应、还原反应和再缩合反应，然后在氢氧化钠溶液中成盐制备2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛。本发明方法，采用相对友好的还原剂替代铁粉等避免了铁泥和废水等污染物的排放，且简化了后处理，改进后的工艺操作安全简便，反应条件温和，产品收率较高，“三废”少，具有较高的工业化价值。

氯氰碘柳胺钠的制备方法，包括如下步骤：