[发明专利]一种依维莫司的纯化方法

说明书

本发明提供了一种依维莫司的纯化方法，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯；S2：将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体；S3：将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司。采用本发明所揭示的一种依维莫司的纯化方法通过3步简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化，收率达到99.78％，简化了依维莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体是涉及一种依维莫司的纯化方法。

背景技术

依维莫司属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。目前也可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼的晚期肾癌患者，毒副作用较轻微，2017年销售额为15.25亿美元，进入全球药品销售100强。

舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶抑制剂(作用于多种细胞靶位)，而依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)的专一蛋白质，干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在多个人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，形成抑制络合物，从而抑制mTOR激酶活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子(如HIF-1)的表达和降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达，体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。

依维莫司原料药生产粗品杂质多，分离困难，主要通过工业色谱分离才能达到合格，但工艺批量小，稳定性差，研究依维莫司的新纯化方法具有很高的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于公开一种依维莫司的纯化方法，该方法不使用工业色谱分离，克服了现有技术中使用工业色谱分离造成的批量小、批间产品质量稳定性差的问题，本发明通过简单的化学方法即可对依维莫司粗品进行纯化，简化了依维莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。

为实现上述目的，本发明提供了一种依维莫司的纯化方法，包括以下步骤：

S1：结构式如式(1)所示的依维莫司粗品酯化反应得结构式如式(2)所示的依维莫司酯；

S2：将步骤S1中制得的依维莫司酯经溶剂溶解重结晶得依维莫司酯晶体；

S3：将步骤S2中制得的依维莫司酯晶体经水解试剂进行水解反应生成结构式如式(3)所示的目标产物依维莫司，其反应的方程式如下：

作为本发明的进一步改进，步骤S1的酯化反应中用的催化剂为吡啶、硫酸或者三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，结构式式(2)中的R选自H、取代及未取代的C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6元环烷基或者C3-6元杂环烷基。

作为本发明的进一步改进，步骤S2中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，溶剂为乙醇、乙腈或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。

作为本发明的进一步改进，溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为7：2。

作为本发明的进一步改进，步骤S3中的水解试剂为酸，包括盐酸或者乙酸。

作为本发明的进一步改进，步骤S3中的水解试剂为碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氨水或者N,N-二甲基甲酰胺。