[发明专利](R)-2-(2;5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法，N‑保护吡咯酮与1,4‑二氟‑氯苯进行格氏反应，得到式3所示的化合物；在酸性条件下，式3所示的化合物脱保护，关环，得到式4所示的化合物或其盐；在酶催化下，式4所示的化合物或其盐选择性还原合成光学纯化合物(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷或其盐；所述的酶为重组亚胺还原酶，并利用葡萄糖和葡萄糖脱氢酶进行辅酶循环。本发明使用酶制剂替代化学手性试剂，解决了现有技术需要手性诱导剂的难题；相对于金属催化，酶催化反应具有成本低廉，反应选择性好，产品转化率和光学纯度高，反应过程操作简单，环境友好的特点，适用于大规模工业生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种吡咯烷，具体来说是一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法。

背景技术

在近几年发现的新型的针对酪氨酸受体激酶(TRK)的抑制剂中，很多抑制剂具有吡唑并[1,5-a]吡啶(ZL20128006957.8，作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶)和吡唑并[1,5-a]嘧啶(US2016/0137654A1，(S)-N-(5-(-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-1-基)-吡咯并[1，5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的晶型)的系列结构，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，这种抑制剂对TRK有很强的选择性，通过抑制TRK信号通路，可以抑制肿瘤的生长。对多种成人和儿童实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌，胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤有效。

现有技术中关于(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷或其盐，主要采用化学方法合成制备，如：

方法1，专利WO2013088256和WO2013088257公开了如下方法：

该路线第三步需要用到手性叔丁基亚磺酰胺，试剂成本较高。第四步需要用三乙基硼氢化锂，在生产当中不易操作，危险性较大(遇空气易燃)，试剂成本较高，收率较低。

方法2，专利WO2011006074，WO2010048314和WO2010033941公开了如下方法：

该路线第一步采用的是一锅法合成化合物8，操作繁琐，反应条件苛刻(需无水无氧，低温-78度)，产物的e.e.值只能达到93％，且原料成本较高。近来的生物催化技术显示出优势，无需低温和无水无氧操作、不用易燃易爆危险试剂、反应条件温和、水相反应，如文献ChemCatChem 2018,10,3236–3246，该文献采用亚胺还原酶合成手性吡咯烷类化合物。但该文献采用异丙醇为供氢体，随着反应的进行，反应体系会逐步累积副产物丙酮，一方面反应体系累积的丙酮抑制酶活性，降低反应速度，为此需要通气驱赶产生的副产物丙酮而增加能耗并增加处理挥发性丙酮及夹杂的异丙醇的环保费用，增加生产成本，另一方面，通气带入反应体系的氧气，对还原产生的胺产物产生氧化作用，生成副产物，影响产品的质量。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法，所述的这种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法要解决现有技术中制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的方法工艺复杂、反应条件苛刻、以及安全和环保的技术问题。

本发明提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法，包括如下步骤：

1)N-保护吡咯酮在格氏试剂参与下与1,4-二氟-氯苯进行格氏反应，得到式3所示的化合物；