[发明专利]一种酶催化快速合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种酶催化快速合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，所述方法为：以物质的量之比为1:1～5的6‑硝基苯并咪唑与丙烯酸脂类化合物为原料，以脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂，以DMSO溶剂为反应溶剂，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，所述微流控通道反应器的反应通道内径为0.8～2.4mm，反应通道长为0.5～1.0m；使原料和反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制Michael加成反应温度为40～55℃，Michael加成反应时间为25～40min，在线收集反应液，反应液经常规后处理得到硝基苯并咪唑类衍生物。本发明具有反应时间短、选择性高及产率高的优点。

(一)技术领域

本发明涉及一种酶催化快速合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法。

(二)背景技术

咪唑是一类重要的五元芳香杂环，由于其独特的富电性结构，表现出优异的生物活性，广泛应用于农药、医药、人造材料、人工受体、超分子配体以及仿生催化剂等领域。特别是在药物化学中，大量成熟的咪唑类化合物作为抗癌药物、抗微生物药物、抗炎药物，抗组胺药物、抗神经性药物及降血压药物等在临床上使用，对治疗疾病有着显著的疗效。

Michael加成是形成C-C、C-N、C-O、C-X键的重要工具之一，是有机合成中的经典加成反应。Michael加成反应一般需要强酸或强碱催化下进行，反应条件苛刻，会导致环境污染和能源浪费。为了寻找更加高效的合成方法，近年来人们研发了一系列金属催化剂，如KF/Al₂O₃、Y(NO₃)₃·6H₂O、CeCl₃、Bi(OTf)₃等，但是这些催化剂会产生对环境有害的物质，同时伴生许多副反应，严重降低了反应的选择性和目标产物的产率。另有报道使用固体负载型催化剂、离子液体等来进行反应，但是这些反应存在反应时间长、催化体系制备过程复杂等缺点。因而，探索Michael加成反应的绿色合成新技术成为有机合成领域中的研究热点。

酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学合成的有效工具之一。其优异的选择性和温和的反应条件引起了化学化工、制药、材料等领域科学家的广泛兴趣。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间往往很长(24-96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促咪唑类化合物的合成新技术成为我们的研究目标。

近几年，在微米或毫米范围内具有通道尺寸的连续流动反应器已经在有机合成中广泛应用。同常规化学反应器相比，微流控反应器最为显著的优势之一在于应用有害试剂时的安全性。这来源于微反应器较高的比表面积与更好的导热与传质性能,局部过热现象受到明显抑制。同时微反应器较小的尺度也防止了反应器内部危险物质的累积。因此，微反应器技术提供了执行超快放热反应的独特方法，并且允许执行经由高度不稳定甚至爆炸性中间体进行的反应。

到目前为止，国内对酶促Michael加成反应正处于起始研究阶段，还存在一定的不足，且该生物方法多选用酰化酶进行催化，价格昂贵，需要较长的反应时间(24-96h)，且对于特定底物反应的转化率不是特别理想。为了开发一种高效绿色的咪唑类衍生物合成的新技术，我们研究了微通道反应器中脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的方法，旨在寻找一种高效环保的硝基苯并咪唑类衍生物的在线合成的新技术。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成硝基苯并咪唑类衍生物的新工艺，具有反应时间短、产率高的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：