[发明专利]一种化合物及其用途有效
申请号: | 201811586632.5 | 申请日: | 2018-12-24 |
公开(公告)号: | CN109575022B | 公开(公告)日: | 2021-09-21 |
发明(设计)人: | 黄浩喜;刘冠锋;任俊峰;易守兵;陈垌珲;何权鸿;吴鲜财;李英富;苏忠海 | 申请(专利权)人: | 成都海博锐药业有限公司;成都倍特药业有限公司 |
主分类号: | C07D471/08 | 分类号: | C07D471/08;C07D487/08;C07D519/00;C07D215/233;C07D215/18;A61K31/4709;A61K31/55;A61K31/52;A61K31/522;A61K31/5377;A61K31/517;A61K31/47;A61P35/00 |
代理公司: | 成都华风专利事务所(普通合伙) 51223 | 代理人: | 杜朗宇 |
地址: | 610041 四川省成都市*** | 国省代码: | 四川;51 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 化合物 及其 用途 | ||
本发明提供了一种新化合物,该化合物对氧化还原酶吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)有一定的抑制活性,或可用于治疗与之相关的疾病,包括癌症及免疫相关疾病的用途。
本发明是申请号为CN201711423562.7的在先申请的的在后申请,本发明要求该在先申请的优先权,该在先申请中记载的内容,都可以作为本发明的补充。
技术领域
本发明涉及药物化学领域,特别是涉及一种化合物及其用途。
背景技术
IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶,是一种含亚铁血红素的单体酶,也是人体色氨酸代谢的限速酶,与PD-1一样,也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。多数组织中IDO处于沉默状态,但在许多肿瘤细胞中IDO则呈持续表达状,使得细胞内色氨酸水平下降及一系列代谢物的产生,并进而影响免疫神经等系统功能。
ID0作用是分解色氨酸到犬尿氨酸,色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用,IDO1作为一种新的免疫检查点,可通过三个方面诱导T细胞的免疫耐受:一是通过降解色氨酸造成缺乏色氨酸的微环境,使色氨酸依赖的T细胞增殖停滞;二是色氨酸的一些代谢产物有抑制T细胞的功能。三是诱导调节性T细胞的扩增,而调节性T细胞的上调是肿瘤免疫治疗的重要阻碍。另外,过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的 T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此,在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中,都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境,使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。
肿瘤细胞通常都会过表达IDO,诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受,从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了ID O的过度表达。
BMS-986205作为一种新型的IDO抑制剂,目前已经处于临床二期研究阶段,但是其药效与药代动力学性质仍有很大的提升空间。
发明内容
本发明涉及关于调节IDO的化合物,以及相应的用途、组合、制备方法等等。
具体地本发明提供了一种新的化合物,该化合物具有式(I)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐:
其中,Ar3为:或Ar3为:取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基;
当Ar3为时,R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、酰胺基、醚基、取代或非取代C1~6烷基、取代或非取代C1~6杂烷基、取代或非取代C2~6 烯基、取代或非取代C2~6炔基、取代或非取代C1~6卤代烷基、取代或非取代C3~6环烷基、取代或非取代C3~6杂环烷基、取代或非取代5~6元芳基或杂芳基;或者R1、R2与其连接的碳共同组成C=Z1,其中Z1选自O、S;或者R3或/和R4与其连接的Z共同组成其中Z2或Z2’分别独立选自无、O或S,但两者不能同时为无;Ar1为取代或非取代的单环芳基或杂芳基、双环或三环的稠环芳基或稠环杂芳基,其中,取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1~6烷基、取代或非取代C1~6杂烷基、取代或非取代C3~6环烷基、取代或非取代C3~6杂环烷基、取代或非取代5~6元芳基或杂芳基;
当Ar3为取代或非取代的单环、双环或三环杂芳基时,取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1~6烷基、取代或非取代C1~6杂烷基、取代或非取代C3~6环烷基,取代或非取代C3~6杂环烷基、取代或非取代5~6元芳基或杂芳基;
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