[发明专利]不饱和环胺二硫衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列不饱和环胺二硫衍生物，这些化合物与氯吡格雷相比，具有更优的代谢特征，能够绕过人体内P450系统，具备很好的成药性。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在医药领域尤其是心脑血管血栓或栓塞性疾病药物领域的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列不饱和环胺衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途。

背景技术

心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状动脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始环节。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用(Stroke，1999，30：878)。抗血小板凝集药一直是人们研究的热点。

由法国赛诺菲制药公司研制开发的氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。氯吡格雷是一个前体药物。早期的体内代谢研究表明，氯吡格雷在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，开环代谢产生一不饱和环胺结构的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢物与血小板表面P2Y12 受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost，2000，84：89D。日本三共制药公司和美国礼来制药公司在氯吡格雷结构基础上开发出了新一代抗血小板药物普拉格雷 (Prasugrel)。普拉格雷也是一个前体药物。早期的体内代谢研究发现，普拉格雷在体内经过酯酶水解和 P450酶系的氧化开环，形成一饱和环胺结构的活性代谢物，拮抗血小板P2Y12受体(Drug MetabDispos， 2007，35：1096)。

2012年，法国研究者发现，氯吡格雷在体内不仅会代谢成饱和环胺结构的活性代谢物，还会通过其他酯酶代谢出少量双键发生转移的不饱和环胺结构的代谢物，这些不饱和环胺结构的代谢物在体内外的抗血小板活性迄今未见有文献报道(Chem Res Toxicol，2012，25：348)。

以饱和环胺代谢物为结构基础，日本三共公司曾申请了多项专利，如WO98088H、WO9943648、WO9943648。这些专利保护了一系列饱和环胺结构衍生物并报道了体内外抗血小板活性情况，但是未见对于具有不饱和环胺结构的衍生物及其抗血小板活性的研究文献报道。

发明内容

在合成饱和环胺衍生物的过程中，我们偶然得到了一系列不饱和环胺结构的衍生物。在对这些化合物进行了抗血小板活性测试后我们惊奇地发现，这些不饱和环胺衍生物在动物体内呈现出较普拉格雷更为强大的抗血小板活性。因此，这类不饱和环胺衍生物值得我们进一步的研究与开发。

基于此前文献报道的氯吡格雷和普拉格雷代谢物的结构，本发明首次公开了新型不饱和环胺衍生物、其制备方法及用途，尤其用于治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、外周动脉疾病、急性冠脉综合征和抗血管形成手术期间的血栓形成。S-氧氯吡格雷参照US8,536,337 B2提供的的方法进行合成；通式I、 VI化合物最后一步二硫化合物的制备参照文献进行(Tetrahedron Lett.，2005，46，3583-85；Tetrahedron， 2011，67，8895-8901；有机化学，2003，23(9)：1019-1021.)。本发明提供的化合物，其显著特征是在代谢过程中不需要细胞色素P450系统的参与，以目标化合物之一为例，代谢过程对比如图1.

本发明的目的在于提供一种如下化学式I和和化学式VI的化合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。

其中，R₁代表氢、1-10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃基、苯基或X取代的苯基、苄基或 X取代的苄基、萘基或X取代的萘基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷基、1-10个碳的非取代的或X 取代的直链或支链烷氧基、3-7个碳的非取代的或X取代的环烷氧基。