[发明专利]一种沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂

说明书

本发明提供一种沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂，该药物制剂包含沙库巴曲缬沙坦钠、稀释剂、稳定剂、崩解剂，其中，稳定剂为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种或两种。本发明制得的沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂可以很好解决沙库巴曲缬沙坦钠活性成分易吸湿的问题，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性，且不会因为活性成分易吸湿的特性使其稳定性降低。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗心衰药物沙库巴曲缬沙坦钠的药物制剂，以及该制剂的制备方法。

背景技术

心力衰竭是一种危及生命的心脏疾病，患者心脏无法泵出足够的血液，因而面临着高风险死亡、反复住院治疗及其他症状(如呼吸困难，疲劳，体液潴留)，该病会严重影响患者寿命及生活质量。据统计，我国心血管病患者人数至少有2.3亿，其中心力衰竭患者有420万，约占全球心衰患者的18.67%。目前，药物治疗仍是重要手段，标准治疗药物市场主要品种为强心剂、利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂。

沙库巴曲缬沙坦钠（LCZ696）由诺华公司研发，用于治疗慢性心力衰竭或高血压，它是一种双重作用的分子，能够同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体，能同时作用于肾素-血管紧张素系统并且促进脑钠肽循环，这是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，同时促进保护性机制。临床研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭和高血压的效果显著，安全性良好。

沙库巴曲缬沙坦钠（LCZ696）的化学名称如下：[3-(( 1S，3R )-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-( S )-3’-甲基-2’-(戊酰基{ 2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，结构式如下：

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CN103251587A中公开了一种基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂（ARB）和中性内肽酶（NEP）抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物，该发明具体公开了上述超结构[3-((1S,3R)-1- 联苯-4- 基甲基-3- 乙氧基羰基-1- 丁基氨基甲酰基) 丙酸-(S)-3'-甲基-2'-( 戊酰基{2”-( 四唑-5- 基负离子) 联苯-4'- 基甲基} 氨基) 丁酸] 三钠半五水合物的药物制剂，该发明中指出上述超结构药物的不稳定性，制剂技术有可能使其无定形增加或组分分离。

发明人对沙库巴曲缬沙坦钠研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠易潮解吸湿，该性质导致沙库巴曲缬沙坦钠不稳定，药物在吸收水分后使沙库巴曲和缬沙坦的组分分离，影响药物制剂的制备与储存。因此，在制剂过程中，解决沙库巴曲缬沙坦钠易潮解，减少因潮解吸湿导致的杂质产生的问题是必要的。

发明内容

本发明提供一种沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂，旨在克服沙库巴曲缬沙坦钠易吸湿的问题。本发明制得的沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂可以很好解决沙库巴曲缬沙坦钠活性成分易吸湿的问题，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性，且不会因为活性成分易吸湿的特性使其稳定性降低。该药物制剂包含沙库巴曲缬沙坦钠、稀释剂、稳定剂、崩解剂，其中，稳定剂为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠中的一种或两种。

沙库巴曲缬沙坦钠是沙库巴曲和缬沙坦组成的超结构的复合体，是利用沙库巴曲与缬沙坦之间的非共价的、分子间的相互作用结合生成的新的超结构复合体，这种结合得到的超结构复合体区别于沙库巴曲与缬沙坦的简单的物理混合物。这种超结构复合体本身就存在各组分易受外界影响而分离的缺陷，且本发明的沙库巴曲缬沙坦钠具有易吸湿的性质，该性质不仅会影响药物制剂在制备过程中的顺畅性和制得制剂的质量，更会影响活性成分的稳定性。本发明对沙库巴曲缬沙坦钠的性质研究发现，在沙库巴曲缬沙坦钠药物制剂中加入稳定剂可以有效抑制活性成分沙库巴曲缬沙坦钠的吸湿性，保证沙库巴曲缬沙坦钠在制备过程中的工艺顺畅性，以及减少沙库巴曲缬沙坦钠的杂质产生。

上述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。