[发明专利]一种d-生物素的合成方法

权利要求书

1.一种d-生物素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；

(1)半胱氨酸盐酸盐与苯甲醛反应得到(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸，再与苄基异氰酸酯反应得到(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮；

所述的(2S,4R)-2-苯基噻唑-4-羧酸的结构如式(1)所示：

所述的(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的结构如式(2)所示：

(2)(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮与锌粉进行还原反应得到(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮；

所述的(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮的结构如式(3)所示：

(3)(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与三甲基硅基环己烯醚化合物或2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮进行缩合反应，得到的缩合中间体；

所述的三甲基硅基环己烯醚化合物的结构如式(4)所示：

所述的2-(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮的结构如式(5)所示：

所述的缩合中间体为(3S,7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮化合物或((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛；

所述的(3S,7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮化合物的结构如式(6)所示：

式(4)和(6)中，R₁选自-COR₂，R₂选自C₁～C₅烷氧基或C₁～C₅烷基；R₁优选为-COOCH₃；-COOC₂H₅；-COOC₃H₇-n；-COOC₃H₇-i；-COOC₄H₉-n；-COCH₃；

所述的((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-2-氧代环己基甲醛的结构如式(7)所示：

(4)在催化剂存在下，步骤(3)得到的缩合中间体与空气或者氧气发生氧化反应，得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸；

所述的6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸的结构如式(8)所示：

(5)在碱性条件下，6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸用锌粉或铝粉还原，得到6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐；

所述的6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐的结构如式(9)所示：

式(9)中，M⁺＝K⁺、Na⁺；

(6)6-((5R)-1，3-二苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸盐进行环合和消去得到5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸；

所述的5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸的结构如式(10)所示：

(7)5-((3aS,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸在钯碳催化剂存在下进行催化加氢，得到5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸；

所述的5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸的结构如式(11)所示：

(8)5-((3aS,4S,6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸用离子液体脱苄基，得到所述的d-生物素；

所述的d-生物素的结构如式(12)所示：