[发明专利]防治药物性肝损伤的药物组合物及不同剂型的制备方法

说明书

本发明公开了一种防治药物性肝损伤的药物组合物及不同剂型的制备方法，该药物组合物以刺梨、五味子为有效药用成分，与药物中可以接受的辅助添加成分共同组成；有效药用成分中以刺梨和五味子所用原料的干重进行计算，二者的质量比为1:0.1‑10。通过制备粉末或者乙醇提取物，将有效成分刺梨与五味子按比例混合，可制备片剂、胶囊、散剂等多种不同的剂型。该药物组合物对药物性肝损伤尤其是酒精肝损伤具有显著防治作用，同时还可显著对抗五味子增加肝脏指数的副作用。

技术领域

本发明涉及一种防治药物性肝损伤的药物组合物及不同剂型的制备方法，更具体地，本发明的药物组合物通过刺梨和五味子的联合使用增强保肝作用，同时显著对抗五味子增加肝脏指数的副作用。

背景技术

药物性肝损伤(DILI)是指由各类化学药物、生物药物、中草药及其制剂、保健品、膳食补充剂及其代谢产物等诱发肝细胞损伤坏死、肝酶异常及引起相关临床表现的疾病。临床症状以黄疸、厌油、恶心等消化道症状为主，部分患者可有发热、皮疹等过敏反应；生化指标的改变以转氨酶及胆红素水平升高为主。其作用机制复杂、多样，目前并无一种药物对所有的药物性肝损伤具有防治作用。其中最为引人瞩目的是酒精性肝损伤。

酒精性肝病(alcoholic liver disease)是指长期过度摄入乙醇导致的肝脏疾病，疾病初期一般表现为酒精性脂肪肝，随后可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，在重度酒精中毒时可能导致广泛的肝细胞坏死，诱发肝功能衰竭。酒精性肝损害最终导致肝硬化需较长过程，临床医师需在酒精性肝病患者可逆阶段采取积极的防治措施，从而减少肝硬化的发生、发展。

酒精性肝硬化在肝硬化病因中构成比不断上升。2002至2010年我国北方地区肝硬化患者病因构成和变化趋势分析表明酒精性肝硬化由3％上升至7.7％。在北美、欧洲等发达地区，酒精性肝病是肝硬化的首要病因。2010年世界范围内，酒精性肝病死亡人数约为493 300人，因酒精导致疾病人数约为1 450000人，肝硬化死亡患者中酒精性肝硬化占47.9％。韩国对2000至2010年十年间调查研究表明酒精性肝病中发生肝硬化比率由6.3％上升至78.1％。在美国，2002年肝硬化位于人口死亡原因第12位，其死亡率自1973年以来波动于同一水平，每年死亡人数约27794人。其中超过43.6％的肝硬化死亡原因与酒精相关，在较为年轻的肝硬化人群(35～45岁)中占60.2％。仅2009年，美国肝硬化死亡人数达31522人，其中48.2％与酒精有关，同时因酒精性肝病造成近223.5亿美元/年的社会经济负担。

酒精导致肝损害的机制主要有以下几个方面。乙醇及代谢产物毒性作用：早期研究发现，乙醇氧化生成乙醛过程中，肝脏NADH/NAD比例升高，NADH可促进脂肪酸的合成、抑制脂肪酸氧化导致肝脏脂肪变性。同时氧自由基的产生增多，抗氧化物消耗增加诱导氧化应激的发生，影响细胞呼吸功能及ATP生成，造成肝细胞坏死或凋亡。NADH可与活性氧(reactive oxygen species，ROS)作用引起级联式炎症反应，释放更多的炎性因子损害肝细胞。近期研究发现乙醇可调节脂肪代谢相关的转录因子，这些转录因子的活化可以促进脂肪的合成和抑制脂肪分解。此外，乙醛可与机体多种蛋白共价结合，产生乙醛蛋白加合物(acetaldehyde-protein adduct，APA)和DNA加合物，影响蛋白质功能，引起酶失活、DNA修复蛋白功能障碍、脂质过氧化及线粒体破坏等损害肝细胞。乙醛蛋白加合物主要位于中央静脉周围，加之该部位肝细胞损害明显，进一步刺激胶原合成，导致酒精性肝纤维化的发生。另外，酒精性肝损伤还与内毒素、营养成分异常等因素密切相关。

目前，对于酒精性肝损伤并无特别有效的防治方法，尽管戒酒是最好的防治酒精性肝损伤的方法，但由于社会压力的增加，饮酒人数以及比例还在逐年增加：近年来，我国的酒精产量及消耗量呈升高趋势。有调查数据显示:1984年我国酒类产量为711.3万吨，到2001年产量上升至3 069.87万吨，近20年增加了4倍之多。自20世纪80年代到90年代，一般人群中嗜酒者比例自0.21％上升到14.3％。21世纪初我国部分省市流行病学调查研究显示饮酒人群增长到26.98％～43.4％。