[发明专利]一种盐酸盐化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸盐化合物的制备方法。本发明涉及用于制备1‑(4‑(4‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基氧基)哌啶‑1‑基)‑丙‑2‑烯‑1‑酮盐酸盐的改良方法，其选择性地并有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)诱导的癌细胞的生长并且预防由酪氨酸激酶突变引起的抗药性的发展，以及其中使用的中间产物。

本申请是申请日为2012年10月05日的题为“用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法及其中使用的中间产物”的中国专利申请第201280049302.7号的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的改良方法，其选择性地并有效地抑制由表皮生长因子受体诱导的癌细胞的生长并且预防由酪氨酸激酶突变引起的抗药性的发展，以及其中使用的中间产物。

背景技术

下面式(Ⅰ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐是具有抗恶性细胞增生活性(如抗肿瘤活性)的重要的药物，其可被用于选择性地和有效地处理由酪氨酸激酶突变引起的抗药性。它的游离碱形式，即，具有下面的式(Ⅱ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮被识别为CAS登记号1092364-38-9。

例如，通过韩国专利号1013319中公开的方法制备式(Ⅱ)的化合物，在下面的反应方案1中显示它的反应机理。然后，可将根据反应方案1制备的式(Ⅱ)的化合物与盐酸反应，以便产生式(Ⅰ)的化合物。

<反应方案1>

其中R是卤素。

在反应方案1中，在高温下(例如，210℃)，使式10的化合物与甲脒盐酸盐进行缩合反应，以产生式9的化合物，然后在有机酸(例如，甲磺酸)中使其与L-蛋氨酸进行反应，由此去除式9的化合物的C-6位置上的甲基，以便产生式8的化合物。

随后，在碱(例如，哌啶)和无水的乙酸中，使式8的化合物进行保护反应，以便产生式7的化合物，然后，在回流条件下，在催化剂量的N,N-二甲基甲酰胺存在下，使其与无机酸(例如，氯化亚砜或三氯氧磷)进行反应，以便产生盐酸盐形式的式6的化合物。

在搅拌下，将式6的化合物添加到含氨的醇溶液中(例如，7N含氨的甲醇溶液)，由此去除乙酰基，以产生式5的化合物。使式5的化合物与叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸盐进行光延反应(Mitsunobu reaction)，以产生式4的化合物，然后，在有机溶剂中(例如，2-丙醇或乙腈)，使其与苯胺进行取代反应，以产生式3的化合物。可将偶氮二甲酸二异丙基酯、偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二叔丁基酯、和三苯基膦用于光延反应。在有机溶剂中(例如，二氯甲烷)，使式3的化合物与有机或无机酸(例如，三氟乙酸或重盐酸(heavyhydrochloric acid))进行反应，由此去除叔丁基羰基基团，以产生式2的化合物。

随后，为了生产式1的化合物(即，本发明的式(Ⅱ)的化合物)，在无机或有机碱(例如，碳酸氢钠、吡啶或三乙胺)存在的情况下，在有机溶剂(例如，四氢呋喃)和水的混合物中，或在二氯甲烷中，使式2的化合物与丙烯酰氯进行酰化反应。可替换地，在偶联剂(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或2-(1H-7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU))存在的情况下，使式2的化合物与丙烯酸进行缩合反应。