[发明专利]一种基于弹性靶向多肽的载药纳米颗粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于弹性靶向多肽的载药纳米颗粒，由弹性靶向多肽和改性药物制备而得，改性药物为改性紫杉醇PTX‑LEV‑MECH或改性盐霉素Sail‑ABA‑MPBH。采用本发明所提供的一种基于弹性靶向多肽的载药纳米颗粒，粒径在100nm以下，分散度小，载药率高，不仅能够与体内白蛋白结合递送载药，与肿瘤细胞特异性分泌的富含酸性的半胱氨酸结合，在酸性环境下集中释放药物，靶向杀伤乳腺癌原位癌，同时降低药物对全身的毒副作用，而且利用两种纳米粒子在乳腺癌治疗中具有协同作用，扩大和提高治疗乳腺癌的效能，降低乳腺癌细胞经淋巴系统和血液系统转移的发生，减少因清扫淋巴结手术而导致的医源性淋巴水肿等严重并发症的发生。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种基于弹性靶向多肽的载药纳米颗粒及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是严重危害人类身体健康的疾病之一，我国的肿瘤发病率和死亡率逐年增高。其中恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、乳腺癌和胃癌。统计显示近两年来，女性癌症发病率上升明显，尤其是位居女性恶性肿瘤第一位的乳腺癌，每年新发约21万病例。我国的癌症发病率接近世界水平，但死亡率高于世界水平，持续上升的恶性肿瘤发病率，已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题。

目前，临床上采用紫杉醇(Paclitaxel，PTX)和盐霉素(Salinomycin，Sali)为抗癌特效药物，但紫杉醇和盐霉素在乳腺癌的防治中各有利弊，紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，但无法高选择性杀死乳腺癌干细胞，而乳腺癌干细胞的存在易造成耐药性差，局部复发、远处转移等转移性乳腺癌化疗失败。盐霉素对人和鼠的乳腺癌干细胞具有选择性杀伤力，其效力比紫杉醇高100倍，还能抑制它们生出新的肿瘤细胞，同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度，但盐霉素对机体具有一定毒副作用，因此限制了其在抗癌中的应用。

如何能将药物精准且高效的递送至癌细胞并将其杀死一直是个难题，现有报道如专利CN201410838596.2公开了一种聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，由聚乙二醇化的紫杉醇与紫杉醇组成，首先以亲水性聚合物聚乙二醇(PEG)、紫杉醇(PTX)和小分子连接剂为起始原料，制备成聚乙二醇化紫杉醇(PEG-PTX)，然后以此为修饰剂，制备聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体(PEG-PTX-NCs)，所制备的聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体，粒径较小，载药量可达80％以上，但是靶向能力不佳。

近期，有相关文献(MacEwan SR，Hassouneh W，Chilkoti A.Non-chromatographicPurification of Recombinant Elastin-like Polypeptides and their Fusions withPeptides and Proteins from Escherichia coli.Journal of VisualizedExperiments：JoVE.2014：51583.)报道了免疫相容性淋巴结靶向弹性多肽(AlbuminBinding Domain Immune-tolerant Elastin-like Polypeptide，ABD-iTEP)，具有温度敏感特性，即高于相变温度时沉淀，低于相变温度时溶解，可应用于靶向肿瘤治疗。

因此，有必要制备一种基于弹性靶向多肽的载药纳米颗粒，解决现有抗癌药靶向选择性差或副作用大的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种基于弹性靶向多肽的载药纳米颗粒，由弹性靶向多肽和改性药物制备而得，改性药物便于与半胱氨酸的巯基结合，且仅在酸性环境下释放，药物为改性紫杉醇PTX-LEV-MECH或改性盐霉素Sail-ABA-MPBH。进一步地，弹性靶向多肽选用ABD和iTEP制备而得，ABD氨基酸序列为LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP，iTEP氨基酸序列为GAGVPG。