[发明专利]一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用。该组合物包含一定有效量索拉非尼和GI‑006。联合用药的剂量仅为单一使用时剂量的五分之一，即对肿瘤株生长的抑制高达90％以上，且显著抑制了这些人源肿瘤周围血管的生成和肿瘤的转移。相应副作用远低于单一用药。因此，一定有效量索拉非尼和GI‑006联合用药对肿瘤治疗具有显著疗效，相比于单一用药有显著的协同和增效作用，是一种高效低毒的抗肿瘤药物组合。

本发明是针对2015年12月18日提交的发明专利申请《抗肿瘤的谷氨酰胺酶抑制剂和肿瘤血管生成抑制剂药物组合物及其应用》(申请号：201510961345.8)提出的分案申请。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及通过联合用药治疗恶性肿瘤，特别涉及索拉非尼和一种新的化合物的协同作用而治疗恶性肿瘤。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类疾病和死亡的重要顽疾之一，它严重危害人类的健康和生命安全。在我国，常发性恶性肿瘤以肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌为主。癌症的传统治疗有手术、放疗、化疗。近年来，随着细胞和分子生物学研究的不断深入，研发用于治疗恶性肿瘤的药物，尤其是筛选高效低毒，专门针对肿瘤细胞特定信号通路或靶位点的药物越来越受到关注，并被认为是最终根治恶性肿瘤的重要方向。

正常细胞的癌变总是伴随着核酸和蛋白质合成的显著增加。而核酸和蛋白质的高速合成也是肿瘤细胞快速增长的必要前提。这些肿瘤细胞的大分子合成过程都需要不断提供必需和非必需的氨基酸。作为人体中最丰富的氨基酸的谷氨酰胺，在肿瘤细胞的生长和肿瘤生成过程中起到了至关重要的作用[参见文献：1-3]。而谷氨酰胺酶则是谷氨酰胺新陈代谢的过程中的关键一环。谷氨酰胺酶位于细胞中线粒体的内膜[参见文献：4]，可以催化由谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶的作用下转变为α-酮戊二酸，以底物的形式进入三羧酸循环，为肿瘤细胞的大分子合成提供新陈代谢的中间体[参见文献：5]。科学研究证明谷氨酰胺酶的高活性和肿瘤细胞的快速生长紧密相关[参见文献：6]。用谷氨酰胺酶的反义(antisense)mRNA去转染艾氏腹水癌细胞，不但它们的生长受到抑制而且形态也发生了变化。用反义mRNA转染的癌细胞，接种到小鼠体内，这样的癌细胞完全失去了产生肿瘤的能力，而这样的小鼠也和健康动物完全一样[参见文献：7]。这些科学发现充分说明了谷氨酰胺酶的活性与肿瘤发生和发展紧密相关。因此，谷氨酰胺酶已成为抗肿瘤疗法中受到人们极大关注的目标蛋白。近年来，一些小分子谷氨酰胺酶抑制剂如二噻二唑类化合物BPTES(Bis-2-(5-phenylacetamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)ethylsulfide)[参见文献：8]，杂环类化合物CB-839(2-(pyridin-2-yl)-N-(5-(4-(6-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamido)pyridazin-3-yl)butyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide)被筛选了出来，并作为潜在的抗肿瘤药物在美国进入了临床实验阶段。但是，迄今为止，在动物实验或临床测试中，这些谷氨酰胺酶小分子抑制剂在单独使用时对肿瘤生长的抑制效果却非常有限。