[发明专利]一种高肿瘤渗透性的纳米递药系统及制备方法

说明书

本发明涉及一种高肿瘤渗透性的纳米递药系统及制备方法，方法包括以下步骤：a、将含NHS活性酯的光疗剂与同时含氨基和马来酰亚胺基团的功能化聚乙二醇在pH7.0‑8.0缓冲液中反应30‑60分钟；b、将步骤a中所得物质过凝胶柱纯化，并立即投入含巯基基团的RGD多肽，避光反应1小时；c、将步骤b中反应所得产物过凝胶柱纯化后，得到整合素受体靶向的聚乙二醇纳米递药系统。本发明中的纳米递药系统能够实现高肿瘤渗透性，主要是由于聚乙二醇纳米递药系统粒径小，具有良好的肿瘤穿透性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种高肿瘤渗透性的纳米递药系统及制备方法。

背景技术

癌症是危害人类健康的重大疾病，且发病率逐年上升。尽管在过去的几十年里，癌症的治疗取得了一些实质性的进展，但是化疗药物的抗肿瘤效果仍然不尽人意，其中肿瘤耐药性的产生是制约临床肿瘤治疗的主要障碍。

肿瘤组织结构复杂，其内部一系列物理、生理屏障导致化疗药物很难穿透肿瘤并到达肿瘤组织内部，使肿瘤细胞长时间经受亚致死剂量的药物刺激，这是肿瘤产生耐药性的重要原因之一。因此，输送足够剂量的药物至肿瘤内部不仅是减少肿瘤耐药发生的需要，也是提高抗肿瘤效果的关键所在。

肿瘤血管生长迅速，形成不成熟、渗漏性比正常血管大、间质液压升高。纳米药物必须穿过血管壁与组织基质才能到达肿瘤细胞，而只有将足量的药物传递至肿瘤深处才有可能根除肿瘤防止复发。临床数据已经证实了高渗透长滞留（EPR）效应的存在，即大分子药物能够借助EPR效应到达肿瘤并滞留其中不被清除而发挥药效。与粒径大的纳米药物相比，粒径较小的纳米药物能够更快速的进入肿瘤细胞并更有效的传递药物，这是因为小粒径纳米药物的肿瘤穿透性能更好。

整合素（Integrin）是细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）之间的相互黏附，并介导细胞与 ECM 之间的双向信号传导。整合素在多种肿瘤表面有高表达，如脑胶质瘤U87MG细胞系、人卵巢癌SKOV3细胞系。此外，整合素在肿瘤新生血管内皮细胞中表达量也很高，对肿瘤血管生成起着重要作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽（Arg-Gly-Asp，RGD）可为半数以上的整合素受体识别，因此，以RGD为靶头借助其与肿瘤细胞表面整合素受体的特异性结合可实现肿瘤主动靶向。

因此，为了防止肿瘤耐药性的产生，我们亟待找到切实可行的增加药物递送至实体瘤并达到治疗浓度的新方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提出一种高肿瘤渗透性的纳米递药系统及制备方法，该递药系统具有提高药物向实体瘤递送的效率并使其在肿瘤细胞内的浓度达到治疗浓度，从而防止临床肿瘤治疗中耐药性的产生。

本发明为解决上述技术问题提出的技术方案（一）是：一种高肿瘤渗透性的纳米递药系统的制备方法，包括以下特征步骤：

a、将含NHS活性酯的光疗剂与同时含氨基与马来酰亚胺基团的功能化聚乙二醇在pH7.0-8.0缓冲液中反应30-60分钟；

b、将步骤a中所得物质过凝胶柱纯化，并立即投入含巯基基团的RGD多肽，避光反应1小时；

c、将步骤b中反应所得产物过凝胶柱纯化后，得到整合素受体靶向的聚乙二醇纳米递药系统。

进一步的，所述光疗剂与功能化的聚乙二醇的物质的量比为10:1-2:1。

进一步的，所述功能化聚乙二醇是线型或多臂聚乙二醇。

进一步的，所述功能化聚乙二醇包括Mal-PEG-NH2、4-arm PEG，2 arm-NH2，2 arm-Mal或8-arm PEG，4 arm-NH2，4 arm-Mal。

进一步的，所述光疗剂包括IRDye700-NHS或IRDye800-NHS。