[发明专利]一种基于胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的制备及应用

权利要求书

1.一种含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物修饰的脂质体，其特征在于，所述脂质体还含有磷脂、胆固醇、聚乙二醇脂类衍生物、叶酸-聚乙二醇-胆固醇中的一种或几种成分以及生理活性成分；所述叶酸-聚乙二醇-胆固醇的结构为：FA-PEG-Chol，其具体结构式如下所示：

其中，n＝45～136

所述胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的结构为：WRK-PEG-Chol，其具体结构式如下所示：

其中，n＝45～136。

2.根据权利要求1所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)制备中间产物A：将单体胆固醇、丁二酸酐、催化剂4-二甲氨基吡啶和溶剂二氯甲烷混合，搅拌反应后通过纯化得到中间产物A；

(2)制备中间产物B：将步骤(1)制备得到的中间产物A、聚乙二醇、催化剂4-二甲氨基吡啶、脱水剂和溶剂二氯甲烷混合，搅拌反应通过纯化得到中间产物B；

(3)将步骤(2)制备的中间产物B、N-羟基琥珀酰亚胺、脱水剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和溶剂DMF混合，搅拌反应，再加入用DMF溶解的穿膜肽，继续反应，纯化后得到含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物材料；

所述的中间产物A的结构如下式(2)所示：

所述的中间产物B的结构式如下式(3)所示：

3.根据权利要求2所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，中间产物B和穿膜肽的质量比为(2～12)：1；所述搅拌反应的时间为0.5～12h，所述继续反应的时间为48～96h。

4.根据权利要求1所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物，其特征在于，所述穿膜肽是一类富含色氨酸(W)、精氨酸(R)和赖氨酸(K)，具有穿透各种生物膜功能的多肽分子，一般由10～30个氨基酸组成。

5.根据权利要求1所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物在制备脂质体中的应用，其特征在于，通过薄膜分散法、注入法、逆向蒸发法、冻干法制备含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物修饰的脂质体。

6.根据权利要求1所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物修饰的脂质体，其特征在于含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物的修饰比例为0.5％～20％。

7.根据权利要求6所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物修饰的脂质体，其特征在于，所述生理活性成分为小分子化药、蛋白多肽及基因治疗类药物中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物修饰的脂质体的制备方法，其特征在于，磷脂与Chol的摩尔比为3～9:1，磷脂与聚乙二醇脂类衍生物的摩尔比为15～30:1，所述叶酸靶向配体FA-PEG-Chol的比例为0.5～5％，穿膜肽修饰配体WRK-PEG-Chol的比例为1～5％。

9.根据权利要求5所述的含胆固醇聚乙二醇穿膜肽的三嵌段聚合物修饰的脂质体在制备肿瘤靶向治疗、动脉硬化治疗的药物的应用。