[发明专利]一种双羰基姜黄素衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种双羰基姜黄素衍生物，结构如式(I)所示，式(I)中，R取代基选自烷氧基、卤素或其它吸电子基团。研究结果表明，该双羰基姜黄素衍生物具有较好地缓释LPS诱导的急性肺损伤的效果，而且可以避免对照药物姜黄素的成药性缺陷。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种双羰基姜黄素衍生物及其应用。

背景技术

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。由于缺乏急性肺损伤的有效疗法，因此ALI幸存者需要承受巨大的经济及精神方面的压力，严重影响患者的生存质量。近期的研究表明，抑制炎症因子，减轻炎症反应能够有效的治疗ALI。尽管目前已经有一些针对急性肺损伤的抗炎药物，例如糖皮质激素、表面活性剂、丙半胱氨酸等，已经进入了临床III期。但是后续的临床数据并不乐观，因此急需研发靶向性ALI患者的抗炎药物。

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。大量的基础实验研究及临床数据表明，姜黄素不但具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用，而且由于其对正常细胞较低的毒副作用，还具有护肝的效果。尽管姜黄素具有如此多的功效，但是由于其化学结构的不稳定性及极差的水溶性，大大的限制了姜黄素在临床上的应用。因此，设计及研发化学性质稳定且水溶性的姜黄素衍生物势在必行。

发明内容

本发明提供了一种双羰基姜黄素衍生物及其应用，该双羰基姜黄素衍生物能够有效地缓解急性肺损伤引起的炎症反应，而且可以避免对照药物姜黄素的成药性缺陷。

一种双羰基姜黄素衍生物，结构如式(I)所示：

式(I)中，R选自烷氧基、卤素、烷基、羟基、烷酰氧基、NO₂或者三氟甲基中的一个或者多个；作为优选，R为C₁～C₄烷氧基、卤素、C₁～C₄烷基、羟基、C₁～C₄烷酰氧基、硝基或者三氟甲基中的一个或者多个；作为进一步的优选，R为F、Cl、Br、CF₃、NO₂、甲氧基、甲基、羟基、乙酰氧基中的一种或者多种。

本发明以姜黄素骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型双羰基姜黄素衍生物。体外抗炎活性测试结果表明，本发明的双羰基姜黄素衍生物大部分具有较高的抗炎活性。

作为优选，所述的双羰基姜黄素衍生物为化合物5a01～5a29的一种，其中，化合物5a01～5a29的结构及合成反应式如下：

本发明还提供了一种所述的双羰基姜黄素衍生物的应用，所述的双羰基姜黄素衍生物用于制备抗炎药物。

作为优选，所述的双羰基姜黄素衍生物通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗急性肺损伤以及与炎症相关的疾病。

作为优选，所述与炎症相关的疾病包括急性肺损伤、脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。

作为优选，所述的双羰基姜黄素衍生物为化合物5a27或5a28；

本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的双羰基姜黄素衍生物。