[发明专利]包含左乙拉西坦的快速分散剂型

说明书

本发明公开一种高剂量快速分散三维打印剂型，其包含多孔基质中的高剂量左乙拉西坦，所述基质在水中于小于约10秒的时间段内分散。本发明还公开制备所述剂型的方法以及治疗对左乙拉西坦治疗上应答的疾病、疾病状况或病症的方法。本发明还提供制备所述剂型的方法。

本申请是2014年3月14日提交的发明名称为“包含左乙拉西坦的快速分散剂型”的第201480014761.0号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦(levetiracetam)的快速分散(口分散)剂型。特别地，当置于个体的口中时，所述剂型在小于约15秒的时间段内分散。本发明还涉及所述剂型用于治疗对左乙拉西坦治疗上应答的疾病、病症或疾病状况的使用方法。本发明还提供一种用于制备所述剂型的方法。

背景技术

包含左乙拉西坦(LEV；(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺；(-)-(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；描述于U.S.4,943,639)的固体口服剂型是已知的(FDA ElectronicOrange Book)。固体片剂目前可以商品名获得(NDA N021035,UCB,Inc.,批准日期1999年11月30日；包装内说明书见http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm？id＝9870)。这些片剂已知为包含250、500、750或1000mg的左乙拉西坦和以下赋形剂(无活性成分)：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、滑石、二氧化钛，以及下列的额外物质：250mg片剂包含FDC Blue#2/靛蓝铝色淀；500mg片剂包含氧化铁黄；750mg片剂包含FDC黄#6/日落黄FCF铝色淀、氧化铁红。口服溶液剂型也是可用的。

左乙拉西坦极易溶于水(104.0g/100mL)。其易溶于氯仿(65.3g/100mL)和甲醇(53.6g/100mL)，可溶于乙醇(16.5g/100mL)，微溶于乙腈(5.7g/100mL)，并且几乎不溶于正己烷。

据发现，LEV在大范围的药物制剂中是化学上稳定的。LEV可商购的片剂中包含的成分包括玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁和聚乙烯醇等。然而，在压力(酸、碱、水、氧化、热或光照)的加速(60℃)条件下，据证实LEV发生明显降解(Shah,Der Pharmacia Sinica(2012),3(5),576-589)。Shah报道了氧化降解的速率常数小于酸性水解、碱性水解、水水解和UV光解。Prohotsky et al.(Am.J.Health Syst.Pharm.(2014),71(3),219-22)公开了左乙拉西坦的口服溶液的稳定性的研究结果。他们认为，溶液对于高达6个月的时间是稳定的。

Ensom et al.(Can.J.Hosp.Pharm.(2011),64(3),207-211)公开了ORA-SWEET和ORA-PLUS中的左乙拉西坦的临时混合溶液的稳定性的研究结果。他们报道了所有的样品在至少91天的时间段内没有发生变化。

LEV用于治疗癫痫，作为患有癫痫的成人和4岁及以上儿童的癫痫部分发作的辅助治疗，作为患有青少年肌阵挛性癫痫的成人和12岁及以上少年的肌阵挛发作治疗的辅助疗法，以及作为患有特发性全面性癫痫的成人和6岁及以上儿童的原发性全身性强直阵挛发作治疗的辅助疗法。已经提议用于改善表现出年龄相关的认知障碍或有这样风险的个体的认知功能，包括患有轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退(ARCD)或年龄相关的记忆障碍(AAMI)或者有轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退(ARCD)或年龄相关的记忆障碍(AAMI)风险的个体。