[发明专利]一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法

说明书

本方法涉及一种合成2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的方法。一种合成2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2‑巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10‑菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中反应得到反应液，反应后经过后处理即得到2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物。本发明公开的合成2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的方法适用于多种不同类型的炔烃，反应条件温和，操作简便，原子经济性高，反应放大至克级规模时仍可实现高效率高选择性的转化，符合绿色环保、经济高效的要求，在药物合成上具有较大的实际应用价值。

技术领域

本方法涉及一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，属于功能性化合物合成领域。

背景技术

噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物是一类具有多种药理性质的杂环化合物，具有包括抗肿瘤、消炎、抗抑郁、抗菌、杀虫等多方面的应用。由于噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物在药物领域重要的潜在价值，此类化合物的合成吸引了众多化学家们的关注。

2010年Chen等人报道了在碘化亚铜催化下2-巯基苯并咪唑与1,1-二溴代烯烃的胺硫化反应(Org.Lett.2010,12,3704)，反应式如下：

上述反应可以得到2-烷基取代或者3-芳基取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑衍生物，但是无法得到2-芳基或者是3-烷基取代的产物。另外，反应的原子经济性不高，所用的1,1-二溴代烯烃需要预先制备分离，增加了反应步骤，并且反应后溴元素包含在废液中，对环境污染大。

2012年Li等人报道了由2-巯基苯并咪唑与末端炔烃反应生成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法(RSC Adv.2012,2,5054)。反应式如下：

该方法的不足之处在于反应温度较高(110℃)，能量消耗多，而且需要使用过量的氯化亚铜和ICy.HCl配体作为促进剂(二者用量均为2当量)，成本高、污染大。

2017年Shen等人报道了2-巯基苯并咪唑和1,2-二碘代烯烃在碘化亚铜的催化作用下生成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物(J.Org.Chem.2017,82,3798)。反应式如下：

同样的，该反应只能合成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物，原料1,2-二碘代烯烃需要预先从炔烃进行制备，反应后碘元素包含在废液中，大大降低反应的原子经济性；另外，该反应需要在氮气保护下加热到100℃进行，操作较为复杂。

2018年，Alakananda Hajra等人报道了2-巯基苯并咪唑与1-硝基-2-芳基烯烃在铜盐的催化作用下生成3-芳基取代或者2-烷(芳)基-3-芳基取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物(Adv.Synth.Catal.2018,360,2402)。反应式如下：

该方法中使用的1-硝基2-芳基烯烃不是常用的有机试剂，合成较为复杂，反应后硝基脱落进入废液，增加污染，得到的所有产物中噻唑环的3号位均含有芳基，范围受限。

综上，现有的文献主要公开了合成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，这些方法利用2-巯基苯并咪唑类化合物与预官能团化的不饱和化合物进行胺硫化反应，普遍存在反应步骤多、废液排放增加、原子经济性差、成本高、环境污染大等问题。

因此，出于对潜在药物多样性绿色合成的考虑，本发明提供了一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法。

发明内容