[发明专利]一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺

说明书

本发明公开了一种简便的4‑甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，先将MMT‑OH 290g、反应溶剂900‑1000g投入四口反应瓶中，降温至15℃，开启搅拌；通氯化氢，通气时反应温度25‑30℃；通气过程中，TLC监控反应进程；待原料完全反应，通入氯化氢的量为50‑55g；反应液于40‑65℃减压浓缩，加入甲叔醚350g，降温至10‑25℃；保温搅拌1h，减压过滤，滤饼用石油醚100ml淋洗一次；红外灯50‑55℃烘干，得类白色晶体265‑275g，收率85.8‑89.1%，HPLC纯度98%以上，本发明以氯化氢作为MMT‑Cl的氯源，原料简单易得、三废大大降低、整体工艺简单、后处理方便、产品质量较好，成本较低，提高了产品的竞争力。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺。

背景技术

我国是被世界公认的“乙肝大国”，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的人数约有1.3亿， 每年因肝病死亡的人数达数十万之多，给社会造成损失高达1000亿元。因此，抗乙肝病毒药 物的研制与发展，对控制乙肝病毒的扩散与提高我国人口身体素质，均具有深远意义。恩替 卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药，是最新抗乙肝病毒的一线药 物。关于恩替卡韦的合成，在专利和非专利文献中有很多专述。4-甲氧基三苯基氯甲烷 (MMT-Cl)是恩替卡韦中间体的重要组成部分，是合成恩替卡韦的关键原料之一，它的质量 将直接决定恩替卡韦的最终质量与收率。所以研究4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，提高 其质量及收率，降低其生产成本，对于恩替卡韦的生产具有重要价值与意义。同时MMT-Cl 作为重要的化工中间体，可以和氨基、羟基等多种基团反应，在医药、生物、化工等领域具 有重要的意义与作用。

目前国内外关于MMT-Cl的合成报道不多，技术路线也集中于以下几点。

1、以对溴苯甲醚为原料，制备溴化镁格氏试剂；与二苯甲酮反应，制备羟基物；以乙酰 氯为氯代试剂，合成目标产物。反应式如下：

此工艺中，因用乙酰氯作为羟基的氯取代试剂，在反应过程中，反应温度的控制非常重 要，否则会存在大量羟基乙酰化杂质，且较难处理。

2、以二苯基二氯甲烷、苯甲醚为主原料原料，经傅克反应，一步法合成目标产物。反应 式如下：

此工艺的反应过程中，存在甲氧基邻位的傅克反应杂质，同时有二苯基二氯甲烷自身反 应杂质。多种杂质极性相近，很难在后处理中除去。

3、以4-羟基三苯基甲醇为主要原料，经甲基化、氯代两步反应，得目标产物。反应式 如下：

此工艺，在甲基化反应过程中，存在过度甲基化杂质，影响产品的最终收率。原料4-羟 基三苯基甲醇价格较高、甲基化试剂的价格较高且毒性很大，不利于产品的工业化生产。

4、以对溴苯甲醚为原料，制备溴化镁格氏试剂；与二苯甲酮反应，制备羟基物；以氯化 亚砜为氯代试剂，合成目标产物。反应式如下：

此工艺，氯代反应过程中，以氯化亚砜为氯代试剂，会产生大量氯化氢及二氧化硫气体， 严重腐蚀反应设备与装置。

综上，在MMT-Cl的合成工艺中，主要问题集中于产品成本较高、所用原料有大量毒性 或腐蚀性、外观较差、有不均一的红色颗粒存在。故研究开发一条成本较低、处理方便、产 品质量较好的生产工艺，具有重要的意义与市场前景。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种简便的4-甲氧基三苯基氯甲烷制备工艺，以成熟的 MMT-OH为原料，以氯化氢气体氯源，合成MMT-Cl，整体工艺简单，成本较低、处理方便、 产品质量较好。