[发明专利]一种用于抗体偶联药物的新型双臂中间体LND1026-035及其合成方法

说明书

本发明提供一种用于抗体偶联药物的新型双臂中间体LND1026‑035及其合成方法，LND1026‑035在一个抗体连接位点上可以连接两个细胞毒素分子，从而可以降低给药浓度，或者在相同给药浓度下，可增加治疗效果。同时一个抗体携带更多的细胞毒素，可以提高抗体的利用率，降低药物的生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种用于抗体偶联药物的新型双臂中间体的分子结构及其制备方法。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物，比如MMAE、MMAF和MMAD，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。

现有抗体偶联技术通常在每个抗体的连接位点上连接一个细胞毒素，抗体携带细胞毒素到达肿瘤细胞内部，在酶的作用下释放出细胞毒素，达到灭杀肿瘤细胞的目的。

发明内容

现有的抗体偶联技术每个抗体上能连接细胞毒素的位点是有限的，一个抗体能携带的细胞毒素通常低于10个，为了灭杀肿瘤细胞，通常需要较高的抗体药物浓度。

本发明的目的之一是提供一种用于抗体偶联药物的新型的双臂中间体LND1026-035，其结构式为

本发明的另一目的是提供一种新型双臂中间体LND1026-035的中间体化合物F，其结构式F为

本发明的再一目的是提供一种新型双臂中间体LND1026-035的合成方法。

实现本发明目的的技术方案如下。

一种合成双臂中间体LND1026-035的方法，LND1026-035的结构式为所述方法包括以下步骤：

1)一种具有结构式A的化合物A和DMAP溶解于二氯甲烷中，所述结构式A为三光气作用下搅拌反应，加入一种具有结构式B的化合物B，结构式B为搅拌发生缩合反应，经分离操作得到具有结构式C的化合物C，结构式C为

2)将化合物C溶解于二氯甲烷中，在二乙胺作用下发生脱去保护基的反应，经分离操作得到具有结构式D的化合物D，结构式D为

3)化合物D、具有结构式E的化合物E与HATU溶解于二氯甲烷中，所述结构式E为在DIEA作用下发生缩合反应，经分离操作得到具有结构式F的化合物F，结构式F为

4)将化合物F溶解于二氯甲烷中，在二乙胺作用下脱去保护基，经分离操作得到LND1026-035。

其中，可选地，步骤1)中分离方法为二氯甲烷稀释后，用水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用中压反相纯化，选用80g的工业填充C18反相柱，可选地，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时。