[发明专利]一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2;4;5-三氟苯基)丁酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的合成方法，以L‑天冬氨酸‑4‑酯为原料，步骤一：L‑天冬氨酸‑4‑酯与2,4,5‑三氟苯基溴化镁在铜盐催化剂存在的有机溶剂中发生偶联反应，得到偶联产物；步骤二：将步骤一中的偶联产物在碱性条件下进行水解，得到目标产物。本发明通过提供一种(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸的合成方法，成本较低、收率高、适合工业化生产。

技术领域

本发明具体涉及一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法。

背景技术

西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。DPP-IV抑制剂的不良反应较低，既不增加体重，也不引起低血糖。2006年10月磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)正式在美国上市。目前国内外的合成西他列汀的方法不少，包括手性诱导和不对称氢化。在所有西他列汀的合成中，手性中心的建立方法是合成工艺的关键所在。目前，现有的西他列汀合成技术的主要问题是常常需要用到非常昂贵的贵金属催化剂，以及高压氢化条件，成本很高，并且在合成手性中心的过程中会制备不稳定的中间物质，导致合成的手性中心的反应收率低，而化学拆分法也收率低，即使回避了上述贵金属催化剂和高压氢化条件的不对称合成，也还是有其他苛刻反应条件如高危试剂氢化钠的使用，以及原料难得，金属试剂的使用等不利于实现工业化的障碍。

有鉴于上述的缺陷，本设计人积极加以研究创新，以期创设一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法，使其更具有产业上的利用价值。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法，成本较低、收率高、适合工业化生产的不对称合成方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法，以L-天冬氨酸-4-酯为原料，步骤一：L-天冬氨酸-4-酯与2,4,5-三氟苯基溴化镁在铜盐催化剂存在的有机溶剂中发生偶联反应，得到偶联产物；步骤二：将步骤一中的偶联产物在碱性条件下进行水解，得到目标产物。

作为本发明的进一步改进，铜盐催化剂为CuBr-Me2S络合物。

作为本发明的进一步改进，铜盐催化剂的用量为L-天冬氨酸-4-酯的摩尔量的0.05％。

作为本发明的进一步改进，偶联反应的反应温度为0～20℃。

作为本发明的进一步改进，偶联反应采用的有机溶剂为醇类或醚类溶剂。

作为本发明的进一步改进，醚类溶剂为四氢呋喃。

作为本发明的进一步改进，醚类溶剂为正丁醚。

作为本发明的进一步改进，醇类溶剂为甲醇。

作为本发明的进一步改进，偶联产物在碱性条件下进行水解反应的温度为 40～80℃。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明通过提供一种(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成方法，成本较低、收率高、适合工业化生产。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。

具体实施方式