[发明专利]一种头孢菌素的合成方法

说明书

本发明提供了一种头孢菌素的合成方法，包括以下步骤：（a）7‑ADCA溶解液的制备：依次将溶剂、7‑ADCA超微粉投入到反应罐中，降温，在温度≤‑10℃条件下，加入助溶剂并保温反应，得到7‑ADCA溶解液；（b）预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液；（c）将步骤（a）制得的7‑ADCA溶解液加入到混合酸酐溶液中，在温度为‑40~‑30℃条件下进行缩合反应，得到缩合液；（d）将步骤（c）所得的缩合液经水解、结晶后，即得头孢菌素。本发明合成方法中，通过使用7‑ADCA超微粉原料，并配合特定的溶解温度，使得最终头孢菌素产品的收率和纯度大大提高，适宜工业推广应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢菌素的合成方法。

背景技术

作为三大母核（7-ADCA、6-APA、7-ACA）之一的7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）是头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄及头孢他美酯等头孢菌素类药物的前体活性物。由于7-ADCA特殊的理化性质：热敏性、遇酸碱不稳定导致破坏分解、在有机溶媒中难溶，因而以7-ADCA为前体活性物合成上述药物时，需要一定的溶解温度，且在有机强碱如DBU、TMG 、TEA等助溶剂作用下溶于二氯甲烷、丙酮等溶剂中，使其溶剂化进而与其它侧链进行缩合反应，获得不同目标产物。鉴于7-ADCA的热敏性、遇酸碱不稳定等性质，如何在更低的温度下，将其快速溶解是影响上述药物合成收率和质量的重要因素之一。

发明内容

本发明的目的就是提供一种头孢菌素的合成方法，以解决现有合成工艺中7-ADCA溶解困难，合成的头孢菌素产品收率和含量相对较低的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种头孢菌素的合成方法，包括以下步骤：

（a）7-ADCA溶解液的制备：依次将溶剂、7-ADCA超微粉投入到反应罐中，降温，在温度≤-10℃条件下，加入助溶剂并保温反应，得到7-ADCA溶解液；

（b）预先将邓氏盐和特戊酰氯反应制备得到混合酸酐溶液；

（c）将步骤（a）制得的7-ADCA溶解液加入到混合酸酐溶液中，在温度为-40~-30℃条件下进行缩合反应，得到缩合液；

（d）将步骤（c）所得的缩合液经水解、结晶后，即得头孢菌素。

步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉的平均粒径≤ 10μm。

步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉的平均粒径≤ 3μm。

步骤（a）中，溶解7-ADCA超微粉的温度为-20~-10℃。

步骤（a）中，溶解7-ADCA超微粉的温度为-20~-15℃。

步骤（a）中，加入助溶剂的用时为3~5分钟。

步骤（a）中，保温反应时间≤30分钟。

步骤（a）中，保温反应时间为10~20分钟。

步骤（a）中，所述助溶剂为有机碱DBU、TMG 或TEA；所述溶剂为二氯甲烷或丙酮。

步骤（a）中，所述7-ADCA超微粉是将7-ADCA晶体原料经气流超微粉碎机制成。

本发明所述的头孢菌素为头孢氨苄或头孢拉定。

7-ADCA超微粉的制备方法是经气流粉碎机、超微粉碎机或应用超重力分散法等方式制备得到。

本发明的头孢菌素合成方法具体包括以下步骤：

1）、依次将二氯甲烷、7-ADCA超微粉投入反应罐1中，降温；

2）、于温度≤-10℃条件下，加入助溶剂DBU或TMG，用时为3~5分钟；