[发明专利]一种合成乐伐替尼的方法

权利要求书

1.一种合成乐伐替尼的方法，其特征在于，合成路线为：

2.如权利要求1所述的合成乐伐替尼的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，以4-氨基水杨酸为原料，经甲基化，与麦氏酸缩合、高温环合、氯代、氨化，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

步骤2，以3-氯-4-氨基苯酚为原料，经与氯甲酸苯酯及环丙胺反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲；

步骤3，将步骤1制得的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和步骤2制得的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在叔丁醇钾的作用下反应得到乐伐替尼。

3.如权利要求2所述的合成乐伐替尼的方法，其特征在于，所述步骤3的有机溶剂为二甲基亚砜、叔丁醇。

4.如权利要求2所述的合成乐伐替尼的方法，其特征在于，所述步骤3的反应温度为60-70℃，反应时间为8-9小时。

5.如权利要求2所述的合成乐伐替尼的方法，其特征在于，所述步骤3在碳酸钾存在的条件下进行反应。

6.如权利要求2所述的合成乐伐替尼的方法，其特征在于，所述步骤1具体包括：

步骤1.1，对氨基水杨酸在丙酮、四丁基溴化铵、氢氧化钾存在下，与硫酸二甲酯反应生成4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

步骤1.2，麦氏酸在原甲酸三乙酯、异丙醇存在下，与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反应生成5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亚甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(4)；

步骤1.3，在联苯、二苯醚存在下，氮气保护下，5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亚甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(4)高温环合生成7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯；

步骤1.4，7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯在二氯甲烷、DMF存在下与草酰氯反应后，再在甲醇中与氨水反应生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。

7.如权利要求2所述的合成乐伐替尼的方法，其特征在于，所述步骤2的具体包括：3-氯-4-氨基苯酚在DMF、吡啶存在下与氯甲酸苯酯反应后，滴加环丙胺制得1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲。