[发明专利]月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法，所述的方法包括以下步骤：将表面活性剂混合溶解于水中得到表面活性剂溶液；将盐和缓冲盐溶解于水中得到盐溶液；将表面活性剂溶液和盐溶液混匀，加入月桂酰阿立哌唑，使用剪切机分散，低速搅拌或抽真空使其消泡；消泡后的混悬液采用球磨机进行球磨，球磨后的药液加水稀释即得所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂。本发明采用介质研磨法来制备药物微晶混悬剂，制备得到粒径可控，分布较窄，重现性好，稳定性良好的混悬剂，且制备过程中不使用有机溶剂，因此不存在溶剂残留的问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法。

背景技术

混悬剂指固体药物分散于液体介质中形成的非均相体系，药物一般为难溶性药物，含表面活性剂或高分子聚合物等稳定剂，介质为水(也可为油)。根据分散的药物颗粒大小，混悬剂可划分为纳米混悬剂和微米混悬剂，可通过口服或肌肉、皮下、静脉注射给药。微米混悬剂一般通过肌肉注射等方式给药，药物注射入人体后，在注射部位形成一个药物储库，药物缓慢溶解释放和吸收，从而起到长效的作用，主要用于需长期服药的慢性疾病的治疗。目前已有多个微米混悬剂上市，主要用于治疗精神分裂症，几周或几个月给药一次即可满足治疗效果，极大提高了患者的顺应性。

月桂酰阿立哌唑是阿立哌唑的N-月桂酰氧基甲基前药形式。由于水溶性极低，制备成水性混悬剂存在粒径缓慢变大，容易发生团聚。

CN107106556A公开了一种采用溶剂沉淀法来制备月桂酰阿立哌唑微米混悬剂，该法首先将药物溶解在第一溶剂中，然后加入第二溶剂形成混合溶液，将混合溶液降温至目标温度范围，均质混合溶液得到药物微晶混悬制剂。该工艺存在的缺点是对条件控制要求较高，形成的药物微晶混悬剂容易团聚，且会造成有机溶剂残留。

CN105012236A公开了一种长效非水载体注射液及其制备方法，该注射液中采用非水载体作为分散介质，分散介质选自注射用油、甘油或增溶剂、乳化机，所述的注射用油选自大豆油，增溶剂或乳化剂选自卵磷脂、或泊洛沙姆、油酸、油酸钠或聚氧乙烯蓖麻油，优选卵磷脂。非水载体作为分散介质，具有更大的人体刺激性，更容易产生不良反应；另外，该申请公开的制备方法需要首先用气流粉碎机将药物粉碎，加入注射大豆油、卵磷脂、甘油；分散后，再均质得脂肪乳混悬液。采用预先粉碎的操作不仅增加了工艺步骤降低了效率，而且直接粉碎会造成药物的损失，还存在堵塞腔道、转晶等缺点。

因此，为了解决有机溶剂残留和制剂稳定性问题，得到更加安全、质量更可控的混悬制剂，是本发明要解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件易控、制剂稳定、无有机溶剂残留的月桂酰阿立哌唑混悬剂及其制备方法。

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

本发明的一方面提供一种月桂酰阿立哌唑混悬剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将表面活性剂混合溶解于水中得到表面活性剂溶液；

2)将盐和缓冲盐溶解于水中得到盐溶液；

3)将表面活性剂溶液和盐溶液混匀，加入月桂酰阿立哌唑，使用高剪切分散乳化机分散，低速搅拌或抽真空使其消泡；

4)消泡后的混悬液采用球磨机进行球磨，球磨后的药液加水稀释即得所述的月桂酰阿立哌唑混悬剂。

进一步的技术方案是，所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、卵磷脂、环糊精、聚氧乙烯蓖麻油、羧甲基纤维素钠、甘露醇中的任意两种或多种，优选为聚山梨酯80和司盘20。

进一步的技术方案是，所述的盐为氯化钠，缓冲盐为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。