[发明专利]一种芳香胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种芳香胺中间体的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：1、在极性非质子溶剂中，在催化剂、配体和碱存在的条件下，将式III化合物和式IV化合物进行如下所示的偶联反应，得到式V中间体；2、将上步所得式V中间体溶于有机溶剂中，在质子酸HA存在的条件下进行反应，即可。本发明采用价格低廉易得的铜盐类催化剂以及特别的配体催化的乌尔曼反应来进行结构片段的偶联，并将偶联产物在特别的溶剂中采用酸性条件进行打浆处理，即可顺利脱除THP保护基，并利用产物和杂质的溶解度差异来进行产品纯化，从而高收率和高纯度地得到目标产物，避免了使用操作繁琐的柱层析纯化方法，降低了生产成本，安全系数高，适合工业化成产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种芳香胺中间体的制备方法。

背景技术

迪依麦迪(英文名Delamanid)是由日本大冢制药研发的硝基二氢咪唑并噁唑衍生物，于2014年5月通过欧盟批准上市，用于耐多药肺结核病成人患者的治疗。迪依麦迪是一种具有新颖作用模式的杀菌剂，能抑制分枝菌酸的合成。该药在体外实验中对多种不同的MTB菌株均有很高的杀菌活性，包括耐一线抗结核药物(如异烟肼、利福平)的菌株。迪依麦迪的化学名为：(2R)-2-甲基-6-硝基-2-[(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)甲基]-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑，其结构式如下式I所示：

目前合成迪依麦迪的主要方法可见以下文献报道或专利公开(WO2004035547、J.Med.Chem.,2006,49(26):7854-7860、WO2008140090、WO2011093529)，其合成路线如下：

其中，迪依麦迪是采用汇聚式合成路线，由三个合成中间体偶联而成的。这三个中间体包括硝基取代的咪唑类中间体、含有手性环氧结构片段的中间体(采用经典的Sharpless不对称环氧化方法制备而得)以及取代的苯酚类中间体。该苯酚类中间体化学名为4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚，具体结构见下式II。

迪依麦迪的关键式II中间体是一个芳香胺结构，该结构可以通过催化偶联进行制备。目前已有的式II中间体的合成策略主要包括以下两种：

策略1、钯催化剂催化的Buchwald偶联反应(具体参见J.Med.Chem.,2006,49(26):7854-7860)：

该偶联反应采用溴代苯和哌啶片段进行偶联反应，文献报道收率为64％，但在实际合成过程中需要消耗更多的催化剂用量。其中，钯金属催化剂较为昂贵，提高了原料成本；并且由于产品收率较低，所需要的柱层析纯化步骤操作繁琐，进一步增加了生产成本。

策略2、脱氢反应(参见专利WO2005092832):

该脱氢反应在碱性条件以及空气或氧气氛围下进行反应，原料为环己二酮和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶。然而该脱氢反应存在以下缺陷：易发生对位双取代的副反应，导致反应收率低和产品分离难的问题；在接近反应溶剂的回流温度条件下充入空气或氧气的操作使得安全生产风险增大。

因此，本领域需要一种生产成本低，安全系数高、适合工业化成产的式II中间体的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有技术中已有的迪依麦迪中间体的制备方法或存在所涉及的过渡金属催化剂造价高、产品纯化步骤繁琐的问题，或存在副反应严重以及安全生产风险大的问题，因而提供了一种芳香胺中间体的制备方法。本发明的制备方法生产成本低，安全系数高、适合工业化成产，采用该制备方法可以通过高效偶联制备得到迪依麦迪中间体4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚。