[发明专利]一种LCZ-696关键中间体的制备方法在审
| 申请号： | 201811624992.X | 申请日： | 2018-12-28 |
| 公开（公告）号： | CN109503404A | 公开（公告）日： | 2019-03-22 |
| 发明（设计）人： | 吴生文;邹丽;李锋莉 | 申请（专利权）人： | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 |
| 主分类号： | C07C231/00 | 分类号： | C07C231/00;C07C233/47 |
| 代理公司： | 苏州唯亚智冠知识产权代理有限公司 32289 | 代理人： | 陈晓瑜 |
| 地址： | 215000 江苏省苏州市工业园区星湖*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 醋酸异丙酯 有机相 制备 关键中间体 反应釜 滴加 反应产物静置 硫代硫酸钠 一水柠檬酸 保温回流 减压蒸馏 氢氧化锂 温度恒温 氧化锂 分层 分液 析晶 保温 洗涤 溶解 | ||
1.一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：制备NaHCO3-NaClO水溶液：将NaHCO3加入水中搅拌溶清，将NaHCO3水溶液降温最终恒温至20-30℃，向其中滴加入NaClO溶液；
步骤2：将醋酸异丙酯、NaBr依次加入到反应釜中，25-40℃搅拌30-45min充分溶解后，加入TEMPO；
步骤3：将步骤1备的NaHCO 3-NaClO水溶液快速滴加到醋酸异丙酯溶液中，反应釜内温度恒温在20-40℃，反应时间2-7h；
步骤4：滴加硫代硫酸钠终止反应，反应产物静置分层，收集有机相，有机相先后用NaHCO 3水溶液和NaCl水溶液洗涤后即得；
步骤5：在醋酸异丙酯溶液中加入磷叶立德，35-40℃反应1h，加入一水柠檬酸终止反应，并保温1h，分液，水洗，得到有机相，减压蒸馏，加入氢氧化锂，80-85℃保温回流1.5h，降温析晶，所述氢氧化锂投加当量为6-8eq，得到LCZ-696中间体。
2.根据权利要求1所述的一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中所用NaClO有效氯含量不小于质量分数7％。
3.根据权利要求1所述的一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中所用NaClO有效氯含量不大于质量分数9％。
4.根据权利要求1所述的一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中NaClO的投加当量为0.85-1.60eq。
5.根据权利要求1所述的一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中NaClO的投加当量为1.30-1.75eq。
6.根据权利要求1所述的一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中滴加的NaHCO 3-NaClO水溶液温度为25-35℃。
7.根据权利要求1所述的一种LCZ-696关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中滴加的NaHCO 3-NaClO水溶液温度为25-30℃。
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