[发明专利]一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法

说明书

一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法，其中对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物8的制备中，在催化剂的条件，通过采用加入氨水封闭体系下来实现大规模的制备，避免采用在极低温度下通入氨气的方法，有利于大规模生产。

技术领域

本发明为化学药物领域，一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法。

背景技术

2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。

Acalabrutinib是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性 B细胞癌和其他癌症。Acalabrutinib的开发项目包括治疗慢性淋巴性白血病(CLL)、MCL、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤的单药和组合疗法，以及治疗实体肿瘤的单药和联合试验。总共有超过2000名患者，多于25个使用acalabrutinib的临床试验正在进行或已经完成。2015年9月， acalabrutinib由FDA颁发用于治疗MCL的孤儿药资格，并于2016年3月由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。

Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，因此副作用更低。FDA药品评价与研究中心的Dr.Richard Pazdur介绍道，在既往的临床试验中，Acalabrutinib取得了非常高的缓解率。套细胞淋巴瘤是一类进展快速的非霍奇金淋巴瘤，这类肿瘤的侵袭性强，根据美国国立癌症中心的统计，这类患者相对罕见，占非霍奇金淋巴瘤的3-10％。患者对标准疗法比如CHOP方案响应不佳，预后较差，急需新药。Acalabrutinib的上市给复发耐药的患者提供了新的治疗选择。

本次获批上市是基于一个单臂的临床研究，研究中入组了124例套细胞淋巴瘤的患者，这些患者既往都至少接受过一线的治疗。Acalabrutinib单药取得了81％的客观缓解率，其中CR患者40％，PR患者41％。Acalabrutinib最常见的不良反应包括头痛，腹泻，瘀伤，乏力，肌肉痛，贫血，血小板减少和中心粒细胞减少。严重的不良事件包括出血，感染和房颤。此外，在一些接受过Acalabrutinib治疗的患者中，出现了第二原发癌。

套细胞淋巴瘤是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤。根据美国国家癌症研究所 (NCI)的统计，套细胞淋巴瘤占美国所有非霍奇金淋巴瘤病例的3％至10％。作为一种淋巴系统癌症，当套细胞淋巴瘤被诊断出来时，往往已经扩散至淋巴结和骨髓等器官。这一群体还存在巨大的未被满足的医疗需求。

阿斯利康研发的Acalabrutinib为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。作为一款Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，Acalabrutinib能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。

Acalabrutinib的疗效在临床试验中也得到了证实。该试验是一项包含了124名套细胞淋巴瘤患者的单臂试验，这些患者先前至少接受过一次治疗。该试验评估了经Acalabrutinib治疗后获得完全缓解或部分缓解的患者比例(客观缓解率，ORR)。结果显示，81％的患者获得完全缓解或部分缓解(40％完全缓解，41％部分缓解)。FDA基于这些优秀数据，于今日加速批准了Acalabrutinib的上市。