[发明专利]西洛司特在制备用于治疗急性肾损伤相关病症的药物中的用途

说明书

本发明公开了一种西洛司特的新适应症。本发明提出了西洛司特可以减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症，包括急性肾小管损伤、肾功能、肾小管细胞凋亡、炎症因子的表达及分泌等病症，主要是通过抑制肾小管细胞的凋亡来减轻急性肾损伤。

技术领域

本发明涉及西洛司特(Cilomilast)的新用途，具体地涉及Cilomilast在制备 用于顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是指突然发生的肾功能下降，可伴 或不伴有少尿或无尿，为由肾小球、肾小管、肾间质或血管等病变引起的肾功能 在短期内急剧下降或丧失的临床综合征，表现为突然不能保持正常的水电解质平 衡，体内代谢产物堆积，出现氮质血症、水及电解质紊乱和代谢性酸中毒等症状。 AKI是一种可继发于多种疾病的临床综合征，具有发病急、进展快、病死率高的 特点，是慢性肾脏病的重要病因之一。它是一组严重的临床综合征群，死亡率高， 延误诊治或治疗不当可导致肾功能呈不可逆改变，使患者进入维持性透析，给社 会经济带来很大负面影响。

AKI的患病率社区为1％，在医院为7.1％。发病率为每年医院获得的AKI 的病死率为10％～80％，合并多脏器功能衰竭的病死率50％，需要肾替代疗法的 病死率是80％，因此AKI具有高发病率和致死率。它的主要病因是缺血，肾有 毒物质所致或原发性肾脏病，肾小管上皮细胞(Renal tubular epithelial cells，RTEC) 损伤是AKI的主要病理基础。在疾病状态下，功能活跃的RTEC更容易受到肾 毒素等造成的损伤而发生急性肾小管坏死(Acute Tubular Necrosis，ATN)，引起 AKI及肾功能衰竭。

顺铂(Cisplatin，CP)是临床上治疗实体肿瘤(包括头部、颈部、卵巢等) 最常用及最有效的化疗药物之一。临床调查表明，由于其具有剂量依赖性的肾脏 毒性作用，极大地限制其临床应用，顺铂诱导的AKI发生率为25％～35％，其 引起损伤的主要机制包括诱导肾小管上皮细胞的氧化应激引起细胞凋亡，并且能 够触发炎症反应参与肾脏损伤。如何切实有效地预防和减轻顺铂引起的AKI，更 好地发挥顺铂抗肿瘤作用已成为当前亟待解决的问题。

在病人和动物模型中肾小管细胞的丢失——包括小管凋亡和坏死被认为是 AKI发生发展中主要的参与细胞。另外，脱落的肾小管细胞与蛋白在管腔中形成 管型阻断尿流，损伤的小管可能会进一步促进肾脏间质纤维化、间质炎症、毛细 血管丢失。所以如何阻止肾小管细胞丢失是治疗AKI的关键。

顺铂进入细胞后能够激活Bcl-2家族中的促凋亡蛋白如Bax，促使线粒体通 透性转换孔开放，细胞色素C、凋亡诱导因子等促凋亡因子从线粒体释放到胞浆， 产生caspase级联反应，最终导致凋亡的发生。

Cilomilast(Cilo)是磷酸二酯酶4(PDE4)的选择性抑制剂，目前处于临床 III期研究阶段，主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。磷酸二酯酶是一个 催化环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)水解的超家族，也是细胞内降解 环核苷酸的唯一途径。PDE4具有专一性水解细胞内cAMP的功能，能将细胞内 的cAMP水解生成无活性的5’核苷酸，从而阻断它所介导的生理功能。cAMP 是细胞内重要的第二信使，参与体内如炎症反应、免疫反应、细胞的分裂分化、 神经递质的传递等重要的生理功能。有研究显示，在豚鼠气道炎症模型中，Cilomilast具有与泼尼松龙类似的抗炎能力。目前关于Cilomilast的研究较多集 中于呼吸系统疾病(COPD、过敏性鼻炎等)和神经系统疾病(抑郁症)等方面。 但是Cilomilast作为另一种PDE4抑制剂，尚未有能够改善顺铂引起的AKI的报 道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Cilomilast在制备用于减轻顺铂诱导的AKI相关 病症的药物中的用途。

本发明通过动物实验和体外细胞实验两个方面发现Cilomilast对于减轻顺铂 诱导的AKI相关病症的药物中的用途。