[发明专利]常山酮及其中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种常山酮及其中间体的合成方法，其反应式如下。其中：R₁选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；R₂选自：甲基、乙基；R₃选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基。本发明的合成方法工艺简单、成本低，合成过程中副产物少，纯化工艺简单，无需柱层析纯化，产物收率高、杂质少、纯度高、产品质量可控、容易达到ICH申报要求并能用于工业化生产常山酮。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种常山酮及其中间体的合成方法。

背景技术

常山酮(Halofuginone，式1)，是天然产物常山碱(Febrifugine)的卤代衍生物，又名溴氯常山酮、氯喹酮、卤夫酮。常山酮为新型广谱抗球虫药，对多种鸡球虫均有较强的抑杀作用，用药后明显控制球虫病症状，并完全抑制卵囊排出(堆形艾美耳球虫除外)，从而使环境不再污染，减少再感染的可能性。对球虫发育周期中的3个阶段即子孢子，第一代裂殖体和第二代裂殖体都有明显的抑杀作用。常山酮化学结构独特，因而与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性。

另外，常山酮还被发现具有特异性抑制成纤维细胞合成I型胶原纤维，其可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以I型胶原合成过多为特征的疾病。2002年，欧洲已批准常山酮用于治疗全身性硬化症。

常山类生物碱的哌啶环结构不稳定，因此常山碱和异常山碱可以通过“retro-conjugate-conjugate addition”过程进行相互转化，而利用这种相互转化的性质也成为常山类生物碱全合成的主要策略之一。例如，Yasuo Takeuchi在2001年报道了异常山碱(Isofebrifugine)和常山碱(Febrifugine)的异构化反应(如式I所示)，异常山碱在各种溶剂中加热时可转化成常山碱并达到平衡，成功从异常山碱合成了常山碱(Tetrahedron,2001,57,1213-1218)。

常山酮是常山碱的卤化衍生物，在化学结构上，只有芳环的两个氢被溴和氯取代，而哌啶环部分与常山碱是相同的。经发现，常山酮(1)和异常山酮(13)也存在相互转化的性质(Tetrahedron,2017,73,5493-5499，如式II所述)，利用这种性质也成功地从异常山酮合成了常山酮(CN201010257723.1、CN201310243084.7)。

根据常山酮的结构特点和逆合成分析，其可拆分为哌啶环侧链和喹唑啉片段，喹唑啉片段可以与A、B、C三种类型的哌啶环中间体连接合成常山酮(如式III所示)。这些对接方式和详细的合成路线可以阅读Paul Evans等人所著的关于常山酮合成的综述文章[BioorganicMedicinal Chemistry,2018,26(9),2199-2220]。

如前文所述，利用常山酮和异常山酮可以相互转化的性质是常山酮全合成的主要策略之一，因为常山类生物碱哌啶环上的羟基和羰基侧链为顺式结构时更容易构建，且羟基和羰基侧链为顺式时可以形成半缩酮结构而减少羟基的保护步骤。而B类型的中间体正是这种合成策略的关键中间体。