[发明专利]一种四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法有效
| 申请号： | 201811627427.9 | 申请日： | 2018-12-28 |
| 公开（公告）号： | CN109574868B | 公开（公告）日： | 2021-11-16 |
| 发明（设计）人： | 张磊;郝明锋;韩世磊;徐浩 | 申请（专利权）人： | 天津阿尔塔科技有限公司 |
| 主分类号： | C07C231/12 | 分类号： | C07C231/12;C07C237/48;C07B59/00 |
| 代理公司： | 天津滨海科纬知识产权代理有限公司 12211 | 代理人： | 李莎 |
| 地址： | 300457 天津市滨海新区经济*** | 国省代码： | 天津;12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 四环素 及其 差向异构 体氘代内标物 制备 方法 | ||
1.四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法，其特征在于，
主要包括以下步骤：
(一)环化反应制备中间体II
将四环素类化合物溶解于水和强质子酸的混合溶剂中，室温搅拌下分批加入N-卤代丁二酰亚胺，加毕搅拌反应得中间体II；
(二)水合肼肼解开环得中间体III
将步骤(一)制备的中间体II溶解于乙醇中，室温条件下滴加溶有水合肼的乙醇溶液，加毕室温搅拌反应得到中间体III；
(三)还原后得中间体IV
将步骤(二)制备的中间体III溶解于溶剂X中，室温条件下分批加入还原剂X，加毕搅拌反应得中间体IV；
(四)还原胺化得终产物V和VI
将步骤(三)制备的中间体IV溶解于溶剂Y中，加入氘代多聚甲醛，室温条件下分批加入还原剂Y，加毕搅拌反应过夜得终产物V和VI；
所述步骤(四)中，还加入20倍当量的酸催化剂，所述酸催化剂为醋酸；25℃反应15h；
所述步骤(四)中的还原剂Y是氘代氰基硼氢化钠、硼氘化钠、硼氘化钾、或醋酸硼氘化钠，溶剂Y为甲醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或乙醇；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法，其特征在于，所述步骤(一)中需要加入1.2当量的强质子酸和2.4当量的N-卤代丁二酰亚胺，N-卤代丁二酰亚胺加毕后搅拌反应30min，温度为25℃。
3.根据权利要求2所述的四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法，其特征在于，所述步骤(一)中强质子酸是浓盐酸、氢溴酸或浓硫酸，N-卤代丁二酰亚胺是N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺。
4.根据权利要求2所述的四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法，其特征在于，所述步骤(二)中，所用水合肼为1倍当量；25℃反应18h。
5.根据权利要求2所述的四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法，其特征在于，所述步骤(三)中，还原剂X为5当量；25℃反应30min。
6.根据权利要求2所述的四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法，其特征在于，所述步骤(三)中，还原剂X是连二亚硫酸钠、铁粉、锌粉、亚硝酸钠、或氯化亚锡，溶剂X是丙酮和水的混合溶液、甲醇、或乙醇。
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