[发明专利]治疗阿尔茨海默病及相关疾病的组合疗法

说明书

本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病或淀粉样变性‑相关病理病症的组合疗法，包括共同给予治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物。在某些实施方式中，第一化合物或第二化合物抑制Aβ肽聚合；是抗炎剂；改善认知功能、情绪或社交行为；与Tau或α‑突触核蛋白相关；或调节淀粉样肽清除。

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年10月25日提交的美国临时申请号61/718,303的权益，所述申请出于所有目的通过引用纳入本文。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种脑部的进行性神经变性疾病，其特征在于记忆退化、行为障碍、日常生活活动的缺陷和独立能力损失。全世界有1800-2400万人被认为正患有AD，其中的三分之二生活在发达国家或发展中国家。预期到2025年，该数量将达到3400万。

AD是一种复杂的疾病。其甚至可能是多于一种疾病的结果。其特征是淀粉样-β肽(Aβ)的不溶性聚集体(如Aβ寡聚体)的累积。这些聚集体或寡聚体与细胞炎症反应相关并且被认为结合神经元上的表面受体并改变突触的结构，从而破坏神经元的通信交流。由于每天产生的量微小(22-27ng/天)和多年积累(在AD对象的脑部中约7-10mg)，这种每日炎症反应是不可见的并且不与任何主要症状相关。另外，认为tau蛋白异常在该疾病的级联反应中具有作用。认为过度磷酸化的tau蛋白与tau的其它线状结构成对。最后，它们在神经细胞体内形成神经纤维缠结。当该情况发生时，微管崩解，使神经元的转运系统瓦解。这可能先导致神经元之间的生化通信交流失常，之后导致细胞死亡。

最近几种有希望的药物的失败使对于新靶标及其内在关联的研究更为紧迫。即，需要阿尔茨海默病的新疗法。

发明内容

在某些实施方式中，本发明涉及治疗有此需要的对象中的疾病或病症的方法，所述方法包括共同给予治疗有效量的第一化合物，和治疗有效量的第二化合物，其中该疾病或病症是阿尔茨海默病、痴呆、淀粉样变性相关病症或头部损伤。

在某些实施方式中，本发明涉及在有此需要的对象中延缓疾病或病症的进展的方法，所述方法包括共同给予治疗有效量的第一化合物，和治疗有效量的第二化合物，其中该疾病或病症是阿尔茨海默病、痴呆、淀粉样变性相关病症或头部损伤。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物抑制Aβ肽聚合；并且第二化合物是抗炎的。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物抑制Aβ肽聚合；并且第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第二化合物与Tau或α-突触核蛋白相关。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物是抗炎的；并且第二化合物调节淀粉样肽的形成和清除。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物抑制Aβ肽聚合。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物是抗炎药。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物改善认知功能、情绪或社交行为。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物与Tau或α-突触核蛋白相关。

在某些实施方式中，本发明涉及任一前述方法，其中第一化合物和第二化合物调节淀粉样肽的形成和清除。

在某些实施方式中，抑制Aβ肽聚合的化合物选自式I-IV：