[发明专利]一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备方法

说明书

本发明以对氯苯酚为原料，经醚化反应制得酚羟基保护的对氯苯酚，再通过格式反应、氯代、甲氧基取代反应生成对‑(2‑甲氧基)乙基苯酚。本发明对‑(2‑甲氧基)乙基苯酚的制备新方法，原料易得，反应条件温和，安全系数高，可操作性强，工艺简单易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。

技术领域

本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种美托洛尔中间体：对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备新方法。

背景技术

对-(2-甲氧基)乙基苯酚是合成药物美托洛尔的关键中间体。美托洛尔(metoprolol)是一种胺基丙醇类药物，选择性β1受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。而且其对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。

对-(2-甲氧基)乙基苯酚合成归结起来主要包括以下几种：

合成路线1：

该路线从对硝基甲苯出发，经过缩合、甲醚化、还原、重氮化水解合成对-(2-甲氧基)乙基苯酚，该路线存在收率较低，重氮化水解污染大等问题。

合成路线2：

该路线以苯乙醇为原料，经过甲醚化、硝化、还原、重氮化水解，但是同样存在污染问题，并且苯乙醇的价格较贵。

合成路线3：

该路线以对羟基苯乙酮为原料，经过α溴化、甲氧基取代、羰基还原等步骤，但是溴化用到溴素，污染较大，还原需要Zn-Hg或者金属催化，前者污染较大，后者价格较为昂贵。

合成路线4：

该路线以对甲氧基苯乙醇为原料，经过溴代、甲氧基取代等步骤，但是原料不易得到，溴代用到大大过量的氢溴酸，后处理困难，污染较大，甲氧基取代也需要用到大大过量的甲醇钠，并且收率较低，成本较高。

综上所述目前合成对-(2-甲氧基)乙基苯酚的工艺普遍存在收率低、成本高、污染大、工业化难度大等问题。因此工业上化迫切需要改进这些问题来实现对-(2-甲氧基)乙基苯酚的产业化。

发明提供的药用中间体对-(2-甲氧基)乙基苯酚制备方法操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，可到的高纯度的成品。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、操作简易且成本相对低廉、纯度比较高的药用中间体对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备新方法。为此，本发明采用的合成路线如下：

在本发明中以对氯苯酚或者对溴苯酚为起始原料，与异丁烯在酸催化下生成中间体I，经过格式化、与环氧乙烷反应生成中间体II，再与氯化亚砜作用下得到对-2-氯乙基苯酚，最后进行甲氧基取代修饰得到对-(2-甲氧基)乙基苯酚

本发明提供了一种中间体对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1，对氯苯酚或者对溴苯酚与异丁烯反应保护酚羟基，得到酚羟基保护的对氯酚或者对溴酚；

2，酚羟基保护的对氯酚或者对溴酚与镁进行格式反应，得到对应的格式试剂，并进一步与环氧乙烷反应，得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇；

3，酚羟基保护的对羟基苯乙醇在10-100℃与氯化亚砜进行氯代和脱保护反应，得到对-2-氯乙基苯酚；