[发明专利]一种合成2-氟苯胺化合物的方法

说明书

本发明公开了一种合成2‑氟苯胺化合物的方法，所述方法为：以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应制得式II所示偶氮苯化合物，再将式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应，制得式III所示的化合物，式III所示的化合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2‑氟苯胺化合物；本发明合成的2‑氟苯胺化合物底物适应性广，反应条件温和，操作简单，氟化选择性好等优点，制得的邻氟苯胺化合物是许多药物分子的重要中间体和起始原料，应用前景广泛。

技术领域

本发明涉及一种合成2-氟苯胺化合物的方法。

背景技术

在已知元素中，氟原子具有最大的电负性，因此在天然产物、医药、农药、光电材料、染料等含氟功能分子中表现出了一系列优异的性质。研究表明，在有机分子中引入氟原子能显著提高亲脂性，疏水性，热力学稳定性和代谢稳定性。据统计，在售的药物分子中约有 20％含有至少一个氟原子，而在农药中这个数据增加到30％～40％，并且在逐年递增。其中，含氟苯胺是一类重要的药物中间体，像罗氏用于治疗黑色素瘤的卡比替尼(Cobimetinib)，拜耳最新靶向药，用于治疗直肠癌以及胃肠间质瘤的瑞戈非尼(Regorafenib)，急性外耳道炎新药非那沙星(Finafloxacin)等都以邻氟苯胺作为起始原料合成目标分子。

由于氟芳烃的特殊性质，发展一种可以在简便条件下引入氟原子的策略显得尤为重要。传统的氟芳烃合成方法主要包括氟硼酸重氮盐的热裂解、有机金属试剂的亲电氟化、氟气直接氟化和芳基卤代物的氟取代反应。近年来，利用可离去氮原子导向的邻位芳烃碳氢键直接氟化的方法已有研究，分别实现了苯甲酸、苯乙酮、苄胺、苯酚等衍生物的邻位高选择性氟化反应，而且许多也都申请了专利。然而，苯胺衍生物的邻位氟化反应至今未有实现过。

因此，本发明提供了一种苯胺化合物的邻位碳氢键直接氟化体系。该策略普适性好，反应条件温和，选择性高，可参与复杂分子的后期氟化官能化修饰。另外，另一分子未反应的苯胺也可回收再利用，提高了该方法的实用价值。

发明内容

本发明提供了一种合成2-氟苯胺化合物的新方法。在钯催化剂的催化下，在氟化试剂和添加剂存在的条件下实现苯胺化合物邻位高选择性碳氢键直接氟化，从而合成得到2-氟苯胺化合物。

具体的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成式IV所示的2-氟苯胺化合物的方法，所述方法为：

(1)以式Ia所示苯胺化合物α与式Ib所示苯胺化合物β为原料，经过偶联反应，得到反应液a，经后处理制得式II所示偶氮苯化合物；

(2)再将步骤(1)所得式II所示偶氮苯化合物与钯催化剂、氟化试剂、添加剂、有机溶剂混合，在30～150℃温度下密闭搅拌进行氟化反应1～24小时，得到反应液b，经后处理得到式II和式III所示的化合物的混合物；所述式II所示偶氮苯化合物、钯催化剂、氟化试剂与添加剂的物质的量之比为1：0.01～0.20：1.0～4.0：0.01～1；所述的添加剂为硝酸盐或其水合物；所述氟化试剂为氟正离子试剂；

(3)将所述式II和式III所示的化合物的混合物在还原剂的作用下反应制得式IV所示的2-氟苯胺化合物；

式Ia、式II、式III或式IV中，所述的R¹、R²、R³、R⁴各自独立为氢、C₁～C₆的直链或支链脂肪烷基、C₁～C₆的烷氧基、苄基、苄氧基、C₂～C₆的烷氧羰基、C₂～C₆的酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或C₆～C₁₀的芳香基。