[发明专利]阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法

权利要求书

1.阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)对氯苯甲醛在催化剂存在下，与原甲酸三甲酯缩合反应得到对氯苯甲缩醛；

(2)对氯苯甲缩醛制成的格氏试剂，在偶合催化剂条件下，与2-卤代吡啶反应并水解得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛；

(3)4-(2-吡啶基)-苯甲醛在溶剂中，与叔丁基咔唑回流反应得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；

(4)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙利用钯炭催化剂加氢还原得到目标产物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯；

具体反应路线如下：

2.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸或氯化铵。

3.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中对氯苯甲醛、原甲酸三甲酯与催化剂的摩尔比为1：1.05～1.3：0.02～0.1。

4.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂选自Ni(dppp)Cl₂、NiCl₂或Pd(PPh₃)₄。

5.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中的2-卤代吡啶为2-氯代吡啶、2-溴代吡啶或2-碘代吡啶。

6.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中对氯苯甲缩醛、偶合催化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1：0.01～0.1：1～10。

7.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中4-(2-吡啶基)-苯甲醛与叔丁基咔唑的摩尔比为1：1.1～3.0。

8.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述步骤(3)中的溶剂与4-(2-吡啶基)-苯甲醛的质量比为2～5：1。

9.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中钯炭催化剂用量为N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙质量的5～15％。

10.步骤(4)中的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述步骤(4)中的溶剂与N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙的质量比为3～10：1。