[发明专利]一种头孢唑肟钠的精制方法

说明书

本发明公开了一种头孢唑肟钠的精制方法，精制步骤包括：头孢唑肟酸加入水溶解，溶清后加浓盐酸控制pH，加碳酸氢钠，加入有机溶剂，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色，过滤，将温度控制在15‑20℃，快速搅拌30‑40HZ，加丙酮，降温至0‑5℃，将搅拌速度控制在20HZ，进行养晶1‑2h，干燥，制得头孢唑肟钠精品。通过本发明的精制方法，所得的头孢唑肟钠纯度能够达到99.9％以上，总杂质和最大单个杂质分别控制在0.2％,0.05％以内，产品的质量得到了显著的提高，且精制过程操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种头孢唑肟钠的精制方法。

背景技术

头孢唑肟钠，英文名为：Ceftizoxime Sodium，化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氨杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，结构式为：

头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品作为第三代头孢菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

现有技术的制备方法，步骤繁琐，副反应多，不适合工业生产；或者收率低，浪费原材料，提高生产成本。另外，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对这样不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以提高产品的收率及纯度。本领域迫切需要研究出一种低成本、高收率、适用于大生产的头孢唑肟钠的精制方法，以克服上述缺点。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢唑肟钠的精制方法，该制备方法反应操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，意外发现了一种头孢唑肟钠的精制方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。

本发明提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得头孢唑肟钠的粗品、市售的头孢唑肟钠原料药或本发明技术方案制备的头孢唑肟钠粗品的精制，本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的制备方法，能够大幅度提高原料药头孢唑肟钠的纯度：

头孢唑肟酸加入水溶解，溶清后加浓盐酸控制pH，加碳酸氢钠，加入有机溶剂A和有机溶剂B，进行搅拌均匀，加活性炭进行脱色，过滤，将温度控制在15-20℃，快速搅拌30-40HZ，加丙酮，降温至0-5℃，将搅拌速度控制在20HZ，进行养晶1-2h，干燥，制得头孢唑肟钠精品。

优选地，头孢唑肟酸与碳酸氢钠摩尔比为1:2，pH为2-2.5，进一步优选pH为2.5；有机溶剂A为甲醇或异丙醇；有机溶剂B为丙酮或乙酸乙酯；进一步优选的有机溶剂体系为异丙醇和丙酮；头孢唑肟酸与水、有机溶剂A、有机溶剂B质量体积比为1:6:2-5:2-5mg/ml。

本发明提供的头孢唑肟酸的合成的方法包括如下步骤：