[发明专利]一种高收率的哌喹制备方法

说明书

本发明公开了一种高收率的哌喹制备方法，属于抗疟疾药物制备技术领域。该制备方法包括以下步骤：首先，以盐酸哌喹为起始原料，加入热水边搅拌边加热使其完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液；接着，往上述得到的盐酸哌喹溶液中添加氨水进行中和反应后，过滤制得哌喹沉淀物；最后将上述得到的哌喹沉淀物加纯化水进行反复清洗、脱水、干燥即可得到哌喹。本发明以盐酸哌喹为起始原料，直接与氨水进行中和反应，一步转型得到哌喹，由于哌喹不溶于水，易分离纯化，杂质少，纯度高，产品收率高；另外，本发明提供的技术方案还避免了使用毒性试剂，工序少，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及抗疟疾药物制备技术领域，具体是一种高收率的哌喹制备方法。

背景技术

疟疾是热带、亚热带主要的传染病。据世界卫生组织发布的《2017年世界疟疾报告》，2016年，在91个国家发生2.16亿个疟疾病例，全球疟疾死亡总数达44.5万人。非洲区域仍占全世界疟疾病例和死亡总数的约90％。疟疾不仅是发展中国家严重的卫生问题，而且是阻碍经济发展、社会进步的社会问题。抗药性恶性疟原虫株的出现及其全球蔓延态势，加大了疟疾防治的难度，使全球疟疾防治的形势日益严峻。恶性疟原虫对药物产生抗性，可导致一个抗疟新药上市10年左右由于疗效下降而失去其应用价值，为延缓和防止抗药性疟原虫株出现，研制抗疟新药是有效的重要途径。

盐酸哌喹是九十年代中期用于治疗疟疾，并于1997年在全国恶性疟流行区全面取代氯喹，由于盐酸哌喹中的盐酸根对胃粘膜刺激而导致的恶心呕吐副反应，况且对儿童的副反应更加明显，儿童感染疟疾人数占70％以上。另外，盐酸哌喹中的盐酸根在治疗疟疾中不起药效作用，而哌喹是盐酸哌喹的碱基、活性成份，与氯喹同属4-氨基喹啉类药，但其效价高于氯喹而毒性明显低于氯喹。此外，哌喹与盐酸哌喹对鼠疟和人疟的药效学基本相同。

然而，现有技术中制备哌喹的方法，譬如中国专利CN101440063B公开了一种磷酸哌喹的制备方法是需要经过两步，第一步是由4，7-二氯喹啉与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，第二步是由7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹。该方法工艺复杂，耗能大，成本高，且生成的哌喹纯度不高，总收率低。其中无水哌嗪受热分解放出有毒气体，具有腐蚀性，对人体健康危害，易燃爆。另外，1，3-溴氯丙烷是可燃，具强刺激性的物质，误服、与皮肤接触或吸入蒸气对身体有害，对大气和水体可造成污染，对大气臭氧层有极强破坏力。故该制备方法的整个反应工艺过程风险系数高，易造成环境污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率的哌喹制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以盐酸哌喹为起始原料，加入热水边搅拌边加热使其完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液；

(2)往上述得到的盐酸哌喹溶液中添加氨水进行中和反应后，过滤制得哌喹沉淀物；所述盐酸哌喹溶液和氨水进行反应的化学反应式如下：

(3)将上述得到的哌喹沉淀物加纯化水进行反复清洗，并检测清洗液中盐酸盐残留，当检测结果为阴性时，脱水、干燥即可得到哌喹。

本发明采用的一种优选方案，所述步骤(1)中盐酸哌喹与热水的重量比为1:(20-40)。

本发明采用的另一种优选方案，所述热水的温度为60-80℃。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(1)中的加热温度为80-95℃。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(2)添加的氨水与盐酸哌喹的摩尔比为1:(3-5)。