[发明专利]一种用于吸入的噻托铵溶液剂

说明书

本发明提供一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括：噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.0005％～5％；单独水或水/乙醇混合物，作为活性物质的溶剂；乙酰半胱氨酸，作为稳定剂；任选的药理学上可接受的其他辅料。本发明的有益效果是在噻托铵溶液剂的研发过程中，意外的发现通过加入0.15％～0.5％的乙酰半胱氨酸不仅能够使得噻托铵溶液剂的保存更加稳定，还降低了制剂的有关物质，保证了药物的安全性和有效性。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，尤其是涉及一种用于吸入的噻托铵溶液剂。

背景技术

噻托溴铵是由勃林格殷格翰公司研发并上市的首个长效吸入型抗胆碱能药物(LAMA)，化学名为(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酰氧]-9,9-二甲基-3-环氧-9-氮阳离子三环辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物，是一种合成的非手性季铵化合物。

噻托溴铵为是白色或黄白色粉末，微溶于水，可溶于甲醇。其治疗COPD的疗效已经得到充分的临床证实，国内外指南推荐其作为COPD的首选用药。目前已经有噻托溴铵粉吸入剂和噻托溴铵喷雾剂上市。

噻托溴铵喷雾剂适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)及其呼吸困难的维持治疗，改善COPD患者的生活质量，能够减少COPD急性加重。每日一次，使用耐受性好。

在开发噻托溴铵喷雾剂过程中发现，原研制剂的长期稳定性差，在长期稳定性试验中，超过24个月后其降解的杂质变多；主要降解杂质为杂质I和杂质II。通过实验发现，原研制剂对pH的耐受较窄，在pH为2.8～3.0范围内稳定，随着pH值的增加制剂的稳定性变差，有关物质增加，这主要与噻托溴铵的理化性质有关，噻托溴铵本身对pH值比较敏感，这对于研发和生产都提出了较高的要求，因此开发一种稳定的、适合工业化生产噻托溴铵溶液剂非常有必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种噻托铵溶液剂，该制剂对pH的耐受范围较宽，稳定性更好，降解杂质少，保质期更长。

本发明的技术方案是：

一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括：

噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.0005％～5％；

单独水或水/乙醇混合物，作为活性物质的溶剂；

乙酰半胱氨酸，作为稳定剂；

任选的药理学上可接受的其他辅料。

所述的一种用于吸入的噻托铵溶液剂，包括：

噻托铵盐，作为活性物质，其浓度以噻托铵计，重量比0.01％～0.1％；

单独水，作为活性物质的溶剂；

乙酰半胱氨酸，作为稳定剂，重量比0.15％～0.5％；

苯扎氯铵，作为防腐剂；

乙二胺四乙酸或其盐，为络合剂；

任选的药理学上可接受的其他辅料。

所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，该溶液剂的pH为2.5～5.0，可选用酸或碱调节pH；

所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，噻托铵盐为一种以HBr、HCl、HI、单甲基硫酸酯、甲烷磺酸及/或对-甲苯磺酸所成的盐。

所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述噻托铵为噻托溴铵一水合物。

所述一种用于吸入的噻托铵溶液剂，所述噻托铵为噻托溴铵。