[发明专利]一种替度鲁肽的合成方法

说明书

本发明公开了一种替度鲁肽的合成方法，属于多肽药物合成领域。该方法以替度鲁肽序列的第2‑3位氨基酸作为伪脯二肽；或者以替度鲁肽序列的第5‑6位氨基酸作为伪脯二肽；或者以替度鲁肽序列的第22‑23位氨基酸作为伪脯二肽；或者以替度鲁肽序列的第27‑28位氨基酸作为伪脯二肽；或者以替度鲁肽序列的第29‑30位氨基酸作为伪脯二肽；再按顺序依次固相合成替度鲁肽序列的其他位点氨基酸，合成全保护替度鲁肽，经裂解沉淀，得到替度鲁肽。本发明方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种多肽药物合成领域，特别涉及GLP-2受体激动素一种替度鲁肽的合成方法。

背景技术

替度鲁肽，英文名：teduglutide。肽序列为：

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-lle-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-OH；是一种胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物，一种天然生成的激素，可减少胃排空和分泌，并调节小肠内膜细胞的生长、增殖和修复。替度鲁肽于2001年被定性为孤儿药。在临床上用于治疗成人短肠综合征，需求应用前景广泛。在替度鲁肽的现有合成方法中，主要是采用纯固相顺序偶联的方法。

如中国公开专利文献CN104072605A公开了一种替度鲁肽的制备方法，其同时包含了三种合成方式，一是先合成1-9位、10-18位、19-33位氨基酸片段，而后偶联各片段获得；二是先合成1-4位、5-12位、13-20位、21-33位氨基酸片段，而后偶联各片段获得；三是先合成1-4位、5-9位、10-18位、19-26位、27-33位氨基酸片段，而后偶联各片段获得。

而公开号为WO2012028602A1公开专利文献为了解决上述专利保护替度鲁肽的合成方法中存在的Asp-Gly片段产生的降解等一系列问题，采用片段偶联方法进行了替度鲁肽的合成，即先合成全保护片段1-4，然后采用纯化后的片段1-4与片段肽树脂5-33进行固相偶联，最终裂解得到替度鲁肽。

中国公开专利文献CN104418949A也公开了一种替度鲁肽的制备方法，其合成方式是先合成1-3位和4-33位氨基酸片段，而后再偶联而成。但是过多片段合成，会造成成本增加，操作步骤繁琐，废液过量的问题。本领域迫切需要提供一种利拉鲁肽的合成方法，以解决现有利拉鲁肽合成过程中存在的杂质多，纯度和收率低等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术间题是针对现有合成过程中所存在的杂质多，纯度和收率低，成本昂贵，操作步骤繁琐，废液过量，不利于工业化生产的问题，提供一种优化的替度鲁肽的合成方法，该方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种替度鲁肽的合成方法，其特点是，该方法包括以下步骤：

(1)以替度鲁肽序列的第2-3位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Ile-Thr(pro-me-me)-OH；或者以替度鲁肽序列的第5-6位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Gln-Thr(pro-me-me)-OH；或者以替度鲁肽序列的第22-23位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Asn-Thr(pro-me-me)-OH；或者以替度鲁肽序列的第27-28位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Phe-Ser(pro-me-me)-OH；或者以替度鲁肽序列的第29-30位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Gly-Ser(pro-me-me)-OH；

(2)按顺序依次固相合成替度鲁肽序列的其他位点氨基酸，合成全保护替度鲁肽，经裂解沉淀，得到替度鲁肽。