[发明专利]一种具有胆碱酯酶和β-淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽在审
申请号: | 201811655328.1 | 申请日: | 2018-12-27 |
公开(公告)号: | CN109678928A | 公开(公告)日: | 2019-04-26 |
发明(设计)人: | 于志鹏;沈俊彤;赵文竹;赵德荀;密更 | 申请(专利权)人: | 渤海大学 |
主分类号: | C07K5/097 | 分类号: | C07K5/097 |
代理公司: | 暂无信息 | 代理人: | 暂无信息 |
地址: | 121013 辽*** | 国省代码: | 辽宁;21 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 三肽 淀粉样前体蛋白 胆碱酯酶 老年痴呆 裂解酶 功能食品添加剂 氨基酸序 高安全性 食物蛋白 预防药物 产业化 多肽 可用 制备 治疗 应用 | ||
本发明属于多肽技术领域,具体涉及一种具有胆碱酯酶和β‑淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽,其氨基酸序列为Trp‑Ile‑Arg(WIR)。活性三肽WIR来源于食物蛋白,具有高安全性、廉价、可产业化的突出优点。活性三肽WIR或其衍生物可用于制备老年痴呆治疗/预防药物,或作为功能食品添加剂,供老年痴呆患者长期治疗保健,具有广泛的应用前景和十分重要的意义。
技术领域
本发明属于多肽技术领域,具体涉及一种具有胆碱酯酶和β-淀粉样前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽。
背景技术
由于全球的老年人口数目增加,痴呆症成为当今人们面临的最大的全球公共卫生挑战之一。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的痴呆类型,主要特征为:大脑逐渐退化导致记忆丧失、迷失方向、焦虑、妄想、抑郁、失眠、漫游、学习障碍和认知功能衰退。研究发现,多种因素导致AD这种疾病的发展,包括乙酰胆碱水平降低引起的损耗、β-淀粉样蛋白的增加等。尽管AD是多因素引起的,发病原因目前还没有完全了解,但目前采用的最常见的治疗方法是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来实现的。AChE是一种在胆碱能突触处水解神经递质乙酰胆碱从而终止神经传递的酶。有研究指出另一种非特异性胆碱酯酶——丁酰胆碱酯酶(BChE),也是治疗AD的靶点;同时也有研究表明AD与β-淀粉样蛋白的生成与积累导致的对神经细胞毒性损害有关。临床试验表明,大部分的阿尔茨海默病患者的β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)表达水平均有增高,从而导致产生更多的β-淀粉样蛋白。因此,获得兼具抑制胆碱酯酶(ChE)和BACE1活性的活性成分将成为预防和治疗阿尔兹海默症的有效方法。
生物活性肽是蛋白质中20个天然氨基酸以不同组成和排列方式构成的从二肽到复杂的线性、环形结构的不同肽类,特别是一些低聚肽不仅具有比蛋白质更好的消化吸收性能,同时还具有调节人体生理机能等作用。因而生物活性肽在功能性食品中具有重要的应用价值。因此,兼具胆碱酯酶(ChE)和β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)抑制活性的肽类将成为未来预防和治疗阿尔茨海默病的有效成分。
发明内容
本发明目的是提供对AChE、BChE、BACE1的活性具有持续稳定的抑制作用,具有良好抗AD效果的三肽,可应用于食品、保健品以及生物制药领域。
本发明的具有胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽,其氨基酸序列为WIR。
上述本发明的胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽应当包括由氨基酸璇光度不同而定义为L型氨基酸或D型氨基酸的不同构型的三肽。
优选地,本发明所述的胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽源自鱼卵蛋白。
本发明的胆碱酯酶和β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1抑制活性的三肽具有很好的AChE、BACE1抑制效果,其IC50值分别为0.02mg/mL和0.96mg/mL,当WIR浓度为0.5mg/mL时对BChE活性的抑制率为33.5%。
本发明的目的通过以下技术方案实现:
(1)蛋白序列的虚拟酶解及虚拟筛选
本发明借助ExPASy PeptideCutter(http://web.expasy.org/peptide_cutter/)在线虚拟酶切工具对鱼卵蛋白序列进行虚拟酶解,将酶解产生的三肽序列与BIOPEP(http://www.uwm.edu.pl/biochemia/index.php/en/biopep)进行比较,筛选获得到未经报道的三肽。通过在线工具ToxinPred、peptide property calculator、PeptideRanker和admetSAR对未经报道的三肽序列进行毒性、水溶性、生物活性和ADME(吸收、分布、代谢、排泄)性质的预测。筛选得到活性评分高于0.5、无毒、水溶性好且具有良好的小肠透过性的三肽。
(2)靶向筛选
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